头孢克肟颗粒剂处方筛选及质量评价*

赵婷婷，李纯钢

(天津医药集团津康制药有限公司,天津　300270)

头孢克肟(cefixime)为口服高效第三代头孢菌素,对革兰阳性菌和阴性菌均有广谱抗菌作用,适用于由链球菌属、肺炎球菌、淋球菌、黏膜炎布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、流感杆菌等的菌株引起的感染[1]。临床上主要用于支气管炎、支气管扩张(感染时)、慢性呼吸器官疾病的继发感染; 肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎;胆囊炎、胆管炎; 猩红热;中耳炎、副鼻窦炎等疾病的治疗[2]。

头孢克肟颗粒剂已收载于日本抗生素物质医药品基准(1998)。文献报道[3],头孢克肟颗粒剂为混悬性液体,吸收较快,最大血药浓度和生物利用度均高于头孢克肟胶囊和片剂;并且颗粒可制成口味良好的制剂,更适合儿童及特殊患者的服用,方便临床用药。

1　材料与仪器

头孢克肟(浙江普洛德邦)；甘露醇(河北华旭药业有限公司)；蔗糖(湖南尔康制药有限公司)；交联聚维酮(ISP Technologies, INC)；低取代羟丙纤维素(湖州展望药业有限公司)；聚维酮(ISP Technologies, INC)；十二烷基硫酸钠(上海青析化工科技有限公司)；头孢克肟颗粒参比制剂(广州白云山制药总厂)。

摇摆式颗粒机(江阴宏达机械制造有限公司)；Shimadzu 15C高效液相色谱仪(日本岛津)；ZRS-8G溶出仪(天大天发科技有限公司)；UV-2450紫外分光光度仪(日本岛津)；AB265-S电子天平(梅特勒)。

2　方法与结果

2.1工艺流程图 原辅料→粉碎→过100目筛→等量递加法混合→制软材→24目筛制粒→(50±5) ℃干燥→18目整粒→质检→包装。

2.2处方筛选

2.2.1溶出度测定根据市售制剂的剂量，将头孢克肟颗粒剂设计为50 mg，由于头孢克肟属于水难溶性药物，故以药物的溶出度为主要指标对处方进行筛选和优化，以期得到较理性的颗粒剂。取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010版二部 附录Ⅹ C第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH 7.2)(取磷酸二氢钾6.8 g，加适量水溶解，用1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，用水稀释至1000 ml)900 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作。经30 min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，加溶出介质定量稀释制成每1 ml中约含头孢克肟10 mg的溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010版二部 附录Ⅳ A)，在288 nm波长处测定吸光度；另精密称取头孢克肟对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含10 mg的溶液(必要时先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超过对照品溶液总体积的0.1%)，同法测定。计算每包的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

2.2.2填充剂的选择由于头孢克肟属于水难溶性药物，故选择水溶性好的填充剂。分别以蔗糖、甘露醇为填充剂，进行溶出度比较。见表1。照溶出度测定法进行测定。处方1和2制得的头孢克肟颗粒溶出度分别为97.1%和97.7%。从溶出度试验结果得知，以蔗糖、甘露醇为填充剂溶出度无明显差异，考虑到生产成本，选择蔗糖为填充剂。

2.2.3崩解剂的选择照溶出度测定法进行测定。处方3、4、5制得的头孢克肟颗粒溶出度分别为93.6%、90.7%和97.1% 。从溶出度试验结果得知，以交联聚维酮、低取代羟丙纤维素组合为崩解剂溶出度明显增大，故选择交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素组合为崩解剂。见表2。

表1　填充剂的选择

注：“-”为不添加

表2　崩解剂的选择

注：“-”为不添加

2.2.4黏合剂的选择选用三种黏合剂配制方法如下：①10%聚维酮(PVP)水溶液：分别称取200 mg柠檬黄，40 mg胭脂红，10 g聚维酮，加水至100 g。②2.5%十二烷基硫酸钠(SDS)+6%淀粉浆：分别称取50 mg柠檬黄，10 mg胭脂红，2.5 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。③0.8% SDS+6%淀粉浆：分别称取50 mg柠檬黄，10 mg胭脂红，0.8 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。照溶出度测定法进行测定。处方5、6、7制得的头孢克肟颗粒溶出度分别为97.1%和100.7%、99.3% 。从溶出度试验结果得知，以10%聚维酮水溶液、2.5% SDS+6%淀粉浆、0.8% SDS+6%淀粉浆分别为黏合剂，溶出度均符合要求。考虑到十二烷基硫酸钠的用量要求，我们选择10%聚维酮水溶液或0.8% SDS+6%淀粉浆为黏合剂。见表3。

2.3溶出度对比研究在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定是先进国家药物审评机构评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段。该试验可用于评估不同来源地同一制剂内在质量差异[4]。另外，为了保证用药的有效性和安全性，本实验采用广州白云山头孢克肟颗粒为参比制剂进行全溶出的对比研究。在查阅大量文献的基础上，本实验选择以下四种溶出介质：① pH 7.2磷酸盐缓冲液；②pH 6.8磷酸盐缓冲液；③pH 1.2溶液(NaCl+盐酸)；④水。照溶出度测定法，经5、10、15、20、30和45 min时分别取样，测定。结果见图1-图4。

表3　黏合剂的选择

注：“-”为不添加

系列1—10%PVP为黏合剂

系列1—自制颗粒　系列2—参比制剂

系列1—自制颗粒　系列2—参比制剂

系列1—自制颗粒　系列2—参比制剂

由图1可知，以10%PVP为黏合剂制备的头孢克肟颗粒在5、 10 min与参比制剂相比溶出较慢，相似因子f2为47.96， 结论为不相似。以0.8% SDS+6%淀粉浆为黏合剂制备的头孢克肟颗粒与参比制剂全溶出曲线相似因子f2为65.72，结论为相似。故选择0.8% SDS+6%淀粉浆为黏合剂，下同。

由图2可知，在pH 6.8 磷酸盐缓冲液溶出介质中，自制头孢克肟颗粒与参比制剂全溶出曲线相似因子f2为51.42，结论为相似。

由图3可知，在pH 1.2溶出介质中，自制头孢克肟颗粒与参比制剂全溶出曲线相似因子f2为50.93，结论为相似。

由图4可知，在水溶出介质中，自制头孢克肟颗粒与参比制剂全溶出曲线相似因子f2为51.26，结论为相似。

2.4质量检测按照处方量称取头孢克肟、蔗糖、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，以0.8% SDS+6%淀粉浆为黏合剂,采用等量递加法混合均匀，置于高速搅拌制粒机中进行制粒，50 ℃干燥，整粒，检验合格后，分装，既得成品。制得三批成品，批号分别为121101、121102、121103。

2.4.1粒度按照《中国药典》2010版二部附录Ⅸ E

粒度和粒度分布测定法(第二法 双筛分法)检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15%，试验三批样品结果均符合规定。

2.4.2水分按照《中国药典》2010版二部附录Ⅷ M 水分测定法测定。试验三批样品测定结果表明水分不超过2.0%。

2．4.3装量差异按《中国药典》2010版二部附录制剂通则 Ⅰ N测定，装量差异限度应为平均装量的±10%。试验三批样品结果均符合规定。

2．4.4含量按照《中国药典》2010版二部头孢克肟颗粒含量项下测定，试验三批样品结果为98.2%、99.1%和98.6%，均符合规定。

2.4.5有关物质按照《中国药典》2010版二部头孢克肟颗粒有关物质项下测定，三批样品结果均符合规定。

3　讨论

本试验制备的头孢克肟颗粒剂, 直接将原辅料采用高速搅拌制粒工艺技术, 适用于工业化生产。以溶出度为指标进行了处方筛选， 所制样品在pH 7.2磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、pH 1.2溶液、水四种介质中的全溶出曲线与参比制剂全溶出曲线相似因子f2均大于50，说明自制头孢克肟颗粒样品具有良好的内在质量。并制备三批样品按照《中国药典》2010版二部进行检验，结果符合标准。

1王磊，白树华，曾环想，等. 头孢克肟颗粒的研究[J]. 中国现代应用药学杂志，2005,2(22)：55

2陶金成,王志坚.世福素的药理和临床评价[J].中国药理学通报,1994,10(4):259

3何洁英,黄民,赵香兰. 6种头孢克肟制剂的人体药动学特征及比较[J].中国新药杂志,1996,5(2):89

4张启明，谢沐风，宁保明，等. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，2009，40(12)：946