宁波地区妊娠妇女甲状腺激素水平变化及功能减退症的调查

李春仙 陈洁 苏敏敏 叶元芬 朱虹 陈维 苏晓娇

宁波地区妊娠妇女甲状腺激素水平变化及功能减退症的调查

李春仙 陈洁 苏敏敏 叶元芬 朱虹 陈维 苏晓娇

目的 研究宁波地区妊娠妇女在妊娠期间甲状腺激素水平的变化趋势及在妊娠过程中甲状腺功能减退症（甲减）的发生情况。方法 选取妇产科门诊开展妊娠期甲状腺疾病流行病学调查的1 281例妊娠妇女作为妊娠组，同期体检的163例健康非妊娠妇女作为对照组，采集所有受检者空腹血标本（妊娠组自孕4周起每隔4周1次，至临产时），应用化学发光法测定血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。结果 妊娠组血清FT4在孕4、8周与对照组的差异无统计学意义（P＞0．05），从孕12周开始下降，孕24周降至最低点，此后一直维持在低水平；TT4从孕4周开始即高于对照组，在孕12周升至高峰，孕24周后一直维持在孕4、8周水平；TT3变化趋势与TT4相似；TSH在孕4周即低于对照组，至孕12周降至最低，随后逐渐回升，孕36周恢复正常水平，临产时高于对照组；妊娠组检出各种甲减140例，检出率10．93%，TPO-Ab阳性114例，阳性率8．90%；对照组检出各种甲减7例，检出率4．29%，TPO-Ab阳性18例，阳性率为11．04%。两组各种甲减检出率的差异有统计学意义（P＜0．01），TPO-Ab阳性检出率的差异无统计学意义（P＞0．05）。结论 妊娠妇女甲状腺激素水平随妊娠月份不断变化，应开展妊娠期甲状腺功能常规筛查。

妊娠 甲状腺激素 甲状腺自身抗体 甲状腺功能减退症

近年来，妊娠期甲状腺激素及抗体异常，尤其是甲状腺功能减退（简称甲减）越来越受到国内外内分泌学、妇产科学、优生学界的高度重视，并成为共同的研究热点[1]。甲减是妊娠妇女的常见病，妊娠期甲减不仅与妊娠不良反应事件（如妊娠期高血压、胎盘早剥、流产、早产等）相关，而且还影响胎儿神经系统和智力发育[2-3]。本研究通过调查妊娠妇女在妊娠期间甲状腺激素水平的变化趋势，探讨对孕妇普遍进行甲状腺功能和自身抗体筛查的必要性，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2010-08—2011-10在宁波大学医学院附属医院和宁波江北妇保所妇产科门诊进行妊娠诊断和产前检查的孕妇1 281例作为妊娠组（其中宁波大学附属医院1 178例，宁波江北妇保所103例），年龄21～39岁，平均（27.3±4.4）岁；孕周4～40周，平均（22.4±2.6）周。同时选取同期来宁波大学医学院附属医院体检的健康非孕育龄妇女163例作为对照组，年龄23～37岁，平均（26.8±4.9）岁。两组年龄的差异无统计学意义（P＞0.05）。所有受检者均为健康、无个人或家族甲状腺疾病史，外科检查未触及甲状腺肿大，近半年内未服用雌激素、抗甲状腺药物或含碘药物史，均在本市居住满5年并签署知情同意书。

1.2 方法 所有受检者均采集空腹静脉血3ml，妊娠组自孕4周起每隔4周1次，直至临产时。采用美国贝克曼库尔特公司提供的全自动化学发光免疫测定仪（DXI 800）及其诊断试剂盒，应用化学发光法测定血清游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。由专人负责样本收集、实验室检测和质量控制工作，各个项目均严格按照标准操作规程测定，均在室内质控在控状态下完成检测。

1.3 诊断标准

1.3.1 妊娠组 由于妊娠期妇女甲状腺激素水平不同于健康非孕妇女且随孕周不断变化，故不能以本室的正常参考值范围来判断是否异常。因TSH呈偏态分布，所以采用95%置信区间来设置参考值范围，诊断依据如下：（1）甲减：TSH高于第95百分位，FT4或TT4低于x-2s；（2）亚临床甲减：TSH高于第95百分位，FT4、TT4在x±2s之间；（3）低甲状腺素血症：血清FT4或TT4低于x-2s；（4）甲状腺功能亢进：TSH低于第5百分位，FT3或FT4高于x±2s；（5）亚临床甲状腺功能亢进：TSH低于第5百分位，FT3、FT4在x±2s之间；（6）TPO抗体阳性：TPOAb＞10KIU/L为阳性；

1.3.2 对照组 采用普通人群参考值范围：（1）甲减：TSH＞5.6mIU/L，FT4＜7.93pmol/L或TT4＜78.38nmol/L；（2）亚临床甲减：TSH＞5.6mIU/L，FT47.93～14.56pmol/L，TT478.38～157.40nmol/L；（3）低甲状腺素血症：血清FT4＜7.93pmol/L或TT4＜78.38nmol/L；（4）甲状腺功能亢进：TSH＜0.34mIU/L，FT3＞6.01pmol/L或 FT4＞14.56pmol/L；（5）亚临床甲状腺功能亢进：TSH＜0.34mIU/L，FT33.85～ 6.01pmol/L、FT47.93～14.56pmol/L；（6）TPO抗体阳性：TPO-Ab＞10KIU/L。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 妊娠组甲状腺激素水平的变化趋势 见图1。妊娠组血清FT4从孕12周开始下降，孕24周降至最低点，此后一直维持在低水平；TT4从孕4周开始即高于对照组，在孕12周升至高峰，孕24周后一直维持在较高水平；TT3变化趋势与TT4相似；TSH在孕4周即低于对照组，至孕12周降至最低，随后逐渐回升，孕36周恢复正常水平，临产时高于对照组。

图1 妊娠妇女甲状腺激素的变化趋势（各指标计量单位见前文，TT4以对数作图）

2.2 妊娠组不同孕周甲减的患病率和TPO-Ab阳性率 亚临床甲减和低甲状腺素血症检出率最高是临产时，分别达9.59%和6.85%，其次检出率较高的为孕20、24周，分别为7.75%、8.51%和6.20%、6.38%；TPO-Ab阳性率妊娠中期相对较低，分别为5.60%、2.84%。妊娠组临床甲减检出率为0.08%（1/1 281），亚临床甲减检出率为6.40%（82/1 281），低甲状腺素血症检出率为4.45%（57/ 1 281），总检出率为10.93%（140/1 281），TPO-Ab阳性率为8.90%（114/1 281）；对照组未检出临床甲减，亚临床甲减检出率为2.45%（4/163），低甲状腺素血症检出率为1.84%（3/163），总检出率为4.29%（7/163），TPO-Ab阳性率为11.04%（18/163）。两组甲状腺功能异常总检出率比较差异有统计学意义，两组TPO-Ab阳性率的差异无统计学意义，详见表2、3。

3 讨论

甲减是妊娠妇女的常见病，美国内分泌学会于2007-05颁布了“妊娠和产后甲状腺异常处理的临床指南”[1]，明确指出“临床甲状腺功能减退症（甲减）和亚临床甲减对妊娠和胎儿都有不良影响。母亲临床甲减损伤胎儿的智力发育，可能是由于妊娠早期经胎盘供应的甲状腺激素不足。”本研究对两组受检者进行甲状腺激素水平和TPO-Ab检测，结果显示，妊娠组血清FT4从孕12周开始下降，孕24周降至最低点，此后一直维持在低水平；TT4从孕4周开始即高于对照组，在孕12周升至高峰，孕24周后一直维持在较高水平；TT3变化趋势与TT4相似；TSH在孕4周即低于非妊娠妇女，至孕12周降至最低，随后逐渐回升，至孕36周恢复正常水平，临产时高于对照组。在妊娠时，母体甲状腺激素的产生和代谢都会发生相应的一些变化，包括甲状腺结合球蛋白增高、绒毛膜促性腺激素对甲状腺的刺激作用、胎盘Ⅲ脱碘酶的活性增加等，妊娠期在雌激素和孕激素的作用下，甲状腺腺组织、血管增多使其比非孕时增大65%左右，产生的甲状腺结合球蛋白（TBG）也增加了2～3倍[4]，这些生理性改变影响了机体甲状腺激素的水平，导致妊娠期间甲状腺激素水平随妊娠进展而不断变化，故不能以普通人群参考值范围来衡量其是否异常。

表2 妊娠组不同孕周甲减的患病率和TPO-Ab阳性率［例（%）］

表3 两组甲状腺功能异常和TPO-Ab阳性的比较［例（%）］

根据目前的流行病学资料，多数研究认为孕早期母体血清TSH＞2.5mIU/L可以诊断为亚临床型甲减[1，5]，也有文献报道应使用正常孕妇月份特异性甲状腺激素参考值范围[6]。本研究检测了不同妊娠期的妇女，采用95%置信区间来设置参考值范围，更适合作为本地区甲状腺功能筛查的评判依据。本研究结果显示，妊娠组临床甲减检出率为0.08%，亚临床甲减检出率为6.40%，低甲状腺素血症检出率为4.45%，TPO-Ab阳性率为8.90%，与文献报道结果相似[7-8]。在妊娠中期（孕20～24周），亚临床甲减和低甲状腺素的检出率有所提高，TPO-Ab阳性率却下降，有研究发现尽管妊娠时TPO-Ab滴度有所下降，但甲状腺的储备功能下降，甲状腺功能有向亚临床甲减的趋势发展一致[9]。另外，本研究在临产组中检出了1例临床甲减，而亚临床甲减的检出率也是所有孕周中最高（9.59%），与文献报道一致[10]。

Negro等[11]作了一项研究，发现妊娠甲减患者通过左旋甲状腺素替代治疗，治疗后与未治疗组比较，妊娠相关不良事件的发生率下降了约40%，有效防止妊娠不良事件的发生。Mannisto等[12]提出妊娠期甲状腺功能异常和自身抗体阳性可作为妊娠并发症和母体日后发生甲状腺疾病的预测因子，李元宾等[13]研究发现亚临床甲减、低T4血症和甲状腺功能正常而TPO抗体阳性等3种甲状腺异常均引起后代智力和运动发育滞后，这些研究均提示，亚临床甲减对孕妇及其后代都会带来不良后果。由于目前临床诊断水平的提高，孕妇存在显性临床甲减的机会较低，而妊娠期亚临床甲减往往被忽视，而亚临床甲减恰恰是占整个妊娠期甲状腺功能异常比例最高的[11]，甲状腺功能的实验室检查是发现亚临床甲减的唯一途径，因此，有必要对孕妇进行甲状腺功能和自身抗体的筛查。

[1]Abalovich M,Amino N,Barbour L A,et al．Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:an endocrine society clinical practice guideline[J]．J Clin Endocrinol Metab, 2007,92(8 Suppl):S1-S47．

[2]Casey B M,Dashe J S,Wells C E,et al．Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes[J]．Obstet Gynecol,2005,105 (2):239-245．

[3]Negro R,Formoso G,Mangieri T,et al．Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease:effects on obstetrical complications[J]．J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(6):2587-2591．

[4]乐杰．妇产科学[M]．7版,北京:人民卫生出版社,2007:37．

[5]Vaidya B,Anthony S,Bilous M,et al．Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy:universal screening or targeted high-risk case finding[J]?J Clin Endocrinol Metab,2007,92(1):203-207．

[6]李佳,滕卫平,单忠艳,等．中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考值范围[J]．中华内分泌代谢杂志,2008,24(6):605-608．

[7]蒋怡雅,吴艺捷,徐艳红,等．妊娠中晚期孕妇甲状腺功能异常和自身抗体筛查的研究[J]．中华内分泌代谢杂志,2011,27(10):816-820．[8] 陈彦彦,滕卫平,单忠艳,等．妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查[J]．中华内分泌代谢杂志,2008,24(6):597-600．

[9]李晨阳,滕卫平,尚涛．甲状腺自身免疫与妊娠[J]．中华内科杂志, 2003,42(6):441-443．

[10]关海霞,李晨阳,李玉姝,等．妊娠晚期妇女甲状腺疾病特点及甲状腺自身抗体变化的研究[J]．中华妇产科杂志,2006,41(8):529-532．

[11]Negro R,Schwartz A,Gismondi R,et al．Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy[J]．J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(4):1699-1707．

[12]Mannisto T,Vaarasmaki M,Pouta A,et al．Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life[J]．J Clin Endocrinol Metab,2010,95(3):1084-1094．

[13]李元宾,滕卫平,单忠艳,等．妊娠中期妇女亚临床甲状腺功能异常对后代智力发育影响的研究[J]．中华内分泌代谢杂志,2008,24(6): 601-604．

Changes of thyroid hormone levels and prevalence of hypothyroidism during pregnancy

Pregnancy Thyroid hormones Thyroid autoantibody Hypothyroidism

2012-09-15）

（本文编辑：严玮雯）

宁波大学医学院院级基金（201040）

315020 宁波大学医学院附属医院检验科（李春仙、陈洁），产科（苏敏敏、叶元芬、朱虹），超声科（陈维）；宁波江北妇保所检验科（苏晓娇）

李春仙，E-mail：LCX111116@163.com

【 Abstract】Objective To investigate the changes of thyroid hormone levels and occurrence of hypothyroidism during pregnancy．Methods Total 1 281 pregnant women who visited Ningbo University Affiliated Hospital and Ningbo Jiangbei Maternal Health Hospital from August 2010 to October 2011,163 non-pregnant women were included in the study．Serum free thyroxine(FT4),free triiodothyronine(FT3),total thyroxine(TT4),total triiodothyronine(TT3),thyrotropin(TSH)and thyroid peroxidase antibody(TPO-Ab)were measured in all subjects．Results Serum FT4in pregnant women started to decrease at G12 and reached the minimal level at G24,then remained at low level till the end of the pregnancy．TT4and TT3increased to the peak at G12 and G16,then remained at high level．TSH decreased at G4 and went to the lowest level at G12,then increased gradually and returned to normal levels at G36,it was higher than non-pregnant women at the period of labor．The prevalence of hypothyroidism and positive TPO-Ab among pregnant women were 10．93%(140/1 281)and 8．90%(114/1 281),respectively；those in non-pregnant women were 4．29%(7/163)and 11．04%(18/163),respectively．There was significant difference in the prevalence of hypothyroidism (P＜0．01)and no significant difference in prevalence of positive TPO-Ab(P＞0．05)between pregnant women and non-pregnant women．Conclusion The levels of serum thyroid hormones fluctuate during the pregnancy．The high prevalence of hypothyroidism during the pregnancy indicates that the screening for thyroid function should be recommended in pregnant women．