补肾化痰方联合盐酸多奈哌齐对中重度阿尔茨海默病伴精神行为症状的临床研究

2013-04-18郭忠伟陈杏丽邢葆平张江涛

浙江医学 2013年23期

郭忠伟陈杏丽邢葆平张江涛

郭忠伟陈杏丽邢葆平张江涛

目的评价补肾化痰方联合盐酸多奈哌齐对中重度阿尔茨海默病（AD）伴精神行为症状（BPSD）的疗效及安全性。方法将127例AD患者按照随机数字表法分为研究组62例和对照组65例，研究组患者服用补肾化痰代表方复方海蛇胶囊和盐酸多奈哌齐，对照组患者单用盐酸多奈哌齐；观察12周。治疗前及治疗12周末分别采用痴呆行为量表（BEHAVE-AD）评价精神行为症状，严重障碍量表（SIB）评定患者的认知功能。结果治疗12周末，研究组BEHAVE-AD分值下降较对照组更显著（P＜0.01）；研究组治疗后SIB评分与对照组的差异有统计学意义（P＜0.01）；研究组改善BPSD有效率明显高于对照组（P＜0.01）。两组不良反应症状均轻微，且发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论补肾化痰代表方复方海蛇胶囊联合盐酸多奈哌齐治疗BPSD的疗效优于单用盐酸多奈哌齐。

复方海蛇胶囊盐酸多奈哌齐阿尔茨海默病精神行为症状

我国最新的流行病学调查结果显示,65岁以上老年人中阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的患病率男性为3.4%，女性为7.7%，总患病率为5.9%，根据这一结果估计我国现有AD患者数达350多万[1]。AD伴行为和心理症状（BPSD）发生率高达60%～90%，决定着患者生活质量，是患者住院的主要原因，同时也是影响照料者负担的决定性因素[2]，因此对于BPSD积极有效的干预也越来越引起临床医师的重视。由于典型或非典型抗精神病药物可大大增加AD的心血管事件风险[3]，故而限制了其在BPSD治疗上的应用。虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）盐酸多奈哌齐和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂盐酸美金刚是BPSD的一线用药，但是不论是联合还是单一用药也只能控制部分精神行为症状[4-5]。近年来，应用中药干预BPSD已成为研究的热点。笔者采用盐酸多奈哌齐联合中药补肾化痰方治疗，了解其对BPSD干预疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2009-06—2012-06入住我科的AD患者共127例，男60例，女67例，年龄65～80岁，平均（76.2±2.5）岁。入组标准：（1）符合美国神经病学会、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS/ ADRDA）制定的AD“可能”诊断标准[6]；（2）年龄65～80岁；（3）简易精神状态检查（MMSE）：5～12分；（4）入组前4周未服用盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚；（5）Hachinski缺血量表（HIS）评分≤4分；（6）痴呆行为量表（BEHAVEAD）评分≥8分[7]；（7）头颅CT或MRI检查示脑萎缩。排除标准：（1）伴有严重的躯体疾病，合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；（2）过敏体质及对胆碱类药物过敏者；（3）其他疾病引起的痴呆。按照随机数字表法分为研究组62例和对照组65例，研究组男30例，女32例，平均年龄（76.90±2.02）岁；病程3～6年，中位数4，四分位间距3～5；受教育年限1～15年，中位数8，四分位间距5～11。对照组男30例，女35例；平均年龄（75.10±2.98）岁；病程3～6年，中位数4，四分位间距3～5；受教育年限1～15年，中位数8，四分位间距5～11。两组间性别构成、年龄、病程以及受教育年限的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法研究组采用复方海蛇胶囊联合盐酸多奈哌齐口服；对照组服用盐酸多奈哌齐。盐酸多奈哌齐起始剂量为5mg/d，4周末增至10mg/d；复方海蛇胶囊3粒/次，3次/d，早、中、晚餐后服用。

1.3 监测指标分别于治疗前与治疗后第12周末采用痴呆行为量表（BEHAVE-AD）[7]评价精神行为症状，BEHAVE-AD共有25项条目，包含偏执和妄想观念、幻觉、行为紊乱、攻击行为、日夜节律紊乱、情感障碍、焦虑和恐惧7个分量表，每项条目按症状严重程度0～3分4级评分；总评条目按总体印象0～3分4级评分。采用严重障碍量表（SIB）[8]判定患者的认知功能，评分范围为0～100分，分数越高认知功能越好；每周对不良反应采用药物不良反应量表（TTESS）[9]评定。以BEHAVE-AD减分率来判定临床疗效：减分率75%～100%者为痊愈，50%～75%者为显进，25%～50%者为进步，＜25%者为无效。治疗前及治疗后每2周复查血常规、生化常规和心电图。

1.4 统计学处理采用SPSS15.0统计软件。正态分布的计量资料用表示，组间比较采用t检验；病程与受教育程度呈非正态分布，组间比较采用非参数检验；计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后BEHAVE-AD评分的比较两组患者治疗12周后BEHAVE-AD评分均有明显下降，与治疗前的差异有统计学意义（t=11.664、9.515，P＜0.01）；治疗后研究组BEHAVE-AD评分下降较对照组更明显，差异有统计学意义（t=-3.317，P＜0.01），详见表1。

表1 两组治疗前后BEHAVE-AD评分的比较（分）

2.2 两组患者治疗前后SIB评分的比较两组治疗前SIB评分的差异无统计学意义（t=-0.902，P＞0.05）。研究组治疗后SIB评分显著提高，与治疗前的差异有统计学意义（t=-4.815，P＜0.01）；对照组治疗后SIB评分虽然也有所增加，但差异无统计学意义（t=2.118，P＞0.05）。治疗后研究组较对照组SIB评分高，差异有统计学意义（t=6.582，P＜0.01），详见表2。

表2 两组患者治疗前后SIB评分的比较（分）

2.3 两组患者临床疗效的比较研究组治疗有效率较对照组高，差异有统计学意义（χ2=11.020，P＜0.01），详见表3。

表3 两组患者临床疗效的比较（例）

2.4 不良反应研究组与对照不良反应的症状均轻微，发生率分别为14.5%和10.8%，差异无统计学意义（χ2=0.405，P＞0.05），详见表4。

表4 两组不良反应发生情况（例）

3 讨论

BPSD的干预分药物干预和非药物干预，对于非药物干预无效的BPSD，药物干预已成为必要方法。临床对BPSD药物治疗为病因治疗与对症治疗，对症治疗为短期治疗，病因治疗是BPSD的基础。AChEI和NMDA也只能在一定程度上改善部分BPSD症状，盐酸多奈哌齐对抑郁、焦虑、情感淡漠有一定疗效，盐酸美金刚的疗效也只是体现在激越、幻觉、妄想方面[10]。BPSD是疾病发展的结果，发病机制复杂，与不同脑区脑结构、功能改变、代谢异常、神经递质失调、突触丧失和神经环路异常等有关[11]，因此需要多靶点、多途径治疗，而目前的单一西医治疗方法尚不能达到上述目标。

BPSD属中医“情志病”范畴，是心、肝、脾、肺、肾五脏功能失调所致[12]，属本虚标实之症。本虚主要为肾虚精亏，而致心肾不交，心脑失养，标实乃痰浊瘀血闭阻脑窍，神明失用。该病病位在脑，与肾、心关系最为密切。肾为七情发生的根本，肾藏精，精生髓，脑为髓海，情志活动产生的中枢部位在脑；大脑功能的正常发挥与肾心两脏有密切关系，而心肾相交更是维持其功能正常的必要条件，心肾相交，既可维持各自的阴阳平衡，又可协调诸脏，维持全身的阴阳平衡，心肾相交，本源于肾。老年人由于肾之精亏髓少，真阴真阳不足，不化生气血，气血不足，心失于温养濡润，心肾之间平衡协调关系破坏，从而导致心肾不交，神机失用。同时，由于精不化血，阴亏血少，肝失疏泄，气机不畅，加重BPSD症状。老年痴呆患者年事已高，脏腑气化功能日趋低下，气血津液升降出入不畅，内生风、火、湿、热诸邪及痰、瘀、浊毒等病理产物，引发精神情志异常，故痰浊停聚和脉络瘀阻后化毒为害，产生的“内生之毒”是引发精神情志异常的关键因素。因此，从中医理论出发，控制BPSD，益调补肾、心为主，兼顾活血化痰。

本研究在应用盐酸多奈哌齐治疗基础上加用补肾化痰代表药复方海蛇胶囊治疗，重在“调补肾心、活血化痰”。复方海蛇胶囊主要成分是海蛇、海参、远志、石菖蒲等，经生物工程方法制成的纯天然海洋药物，海蛇为方中君药，近代文献多报道海蛇“甘温”，具有滋补强壮、通络活血的功效，同时兼能祛风燥湿；海参咸温，入心肾二经，具有补肾益精、养血润燥之功效而为臣药，两药共用，重在补肾填精益髓，两者药性偏温，有温煦推动之力，既可温精化阳，又助肾阳以激发肾水上济于心；石菖蒲、远志宣通心窍，去痰化浊，共为佐药。诸药配伍，以补为主，通补兼施，达到补肾填髓、宁心安神、化痰开窍之功效。现代医学证明，复方海蛇胶囊具有抗氧化、减轻兴奋性谷氨酸毒性、调节脑组织乙酰胆碱含量、促进神经元突触生长等功效[13]。沈悦娣等[14]研究也发现复方海蛇胶囊可显著抑制β-淀粉样蛋诱导PC-12细胞的凋亡，其机制可能通过抑制凋亡执行酶caspase-9，caspase-3的活性实现。寇雪莲等[15]研究发现复方海蛇胶囊通过减少海马和皮质区神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA的表达，从而改善脑梗死大鼠的空间学习记忆能力。魏文等[16]研究人员基于头颅单光子发射计算机断层成像（SPECT）技术研究复方海蛇胶囊治疗轻到中度血管性痴呆的临床疗效和可能机制，头颅SPECT检查结果表明，复方海蛇胶囊能有效改善A型患者的基础低灌注状态，改善B型患者低代谢状态，改善C型患者隐匿性脑缺血状态。

近几年来，越来越多的研究者应用中医中药干预BPSD。有研究者以“活血化瘀，豁痰开窍”为治则，应用通窍活血汤干预BPSD，有效率为65%[17]。也有研究者以“滋阴疏肝，调补肝肾”为治则，干预BPSD有相似疗效，有效率为67%[18]。国外也有研究者以“健脾燥湿、调肝平肝”为治则，应用益肝散（Yokukansan）干预BPSD，能降低神经精神问卷（NPI）评分，但对攻击、易激惹以外的症状指标减分并不明显[19]。本研究结果显示，不论是研究组还是对照组，两组治疗12周后BEHAVE-AD评分均有明显降低，但研究组治疗后BEHAVE-AD评分较对照组降低更明显，差异有统计学意义，且治疗组有效率（70%）明显高于对照组（40%）及既往相关研究，这充分说明在应用盐酸多奈哌齐的基础上，以“调补肾心、活血化痰”作为治则，加用复方海蛇胶囊更能有效控制痴呆伴发的精神行为症状。

BPSD是在认知功能障碍的背景下大脑功能失调的结果，激越、抑郁、情感淡漠与认知功能相关[20]，因此改善认知在一定程度上可改善BPSD。临床资料显示不论复方海蛇胶囊单用还是与盐酸多奈哌齐联用，不论是短期疗效还是长期疗效，均能显著改善AD的认知功能，复方海蛇胶囊治疗AD的疗效与盐酸多奈哌齐相当，起效较盐酸多奈哌齐快[21]。本研究结果显示，研究组SIB评分较对照组显著提高，提示复方海蛇胶囊与盐酸多奈哌齐联用较单一使用盐酸多奈哌齐更能改善患者认知功能，这也可能是控制BPSD的因素之一。本研究结果显示，联合用药不良反应发生率与单一用药相当，症状均轻微，经相应对症处理后好转，并没有因不良事件而致研究患者脱落。

综上所述，尽管BPSD治疗十分困难，补肾化痰代表药复方海蛇胶囊联合盐酸多奈哌齐治疗BPSD疗效优于单一应用盐酸多奈哌齐，使患者能够进一步获益，但是BPSD的控制仍需进一步探索。

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Clinical study of reinhartdt and sea cucumber capsule combined with donepezil in treatment of psychological and behavioral symptoms in patients with Alzheimers disease

Objective To study the efficacy and safety of Reinhartdt and sea cucumber capsule (RSC)combined with donepezil on behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD)in patients with Alzheimer's Disease.Methods One hundred and sixty seven patients were randomized into combined group and Donepezil group,and both groups were treated respectively for 12 weeks.The curative effect was evaluated according to SIB and BEHAVE-AD score. Results Compared with the baseline,BEHAVE-AD scores decreased significantly both in the two groups after 12 weeks of treatment(both P＜0.001),but the improvement in the combined treatment group was more obvious than that in Donepezil group(P＜0.01).Among the two groups,SIB score increased significantly only in the combined treatment group(P＜0.001).No obvious adverse reaction occurred in the two groups. Conclusion RSC combined with Donepezil is more effective in treatment of BPSD than single Donepezil.

Reinhartdt and sea cucumber capsule DonepezilAlzheimers disease Psychological and behavioral symptoms