浅谈药品生产企业GMP认证前现场审计的技巧和检查方法

徐卫国 熊 辉

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中药股份有限公司，江西鹰潭335200）

0 引言

药品生产企业在GMP认证前的现场审计和检查工作是整个药品GMP认证过程的重要环节。高水平的现场审计和检查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性作出客观公正的评价，也必然会推动企业提高实施新版GMP的水平，促进企业员工素质的整体提高，促进企业强化生产和质量过程的控制，有效指导生产，大大提高药品生产企业的管理水平，从而降低企业风险、确保产品质量。

一般对药品生产企业进行GMP认证前的现场审计和检查是在有限的人员、有限的时间、有限的手段下进行的，那么，怎样才能高质量地完成现场审计工作和检查任务？怎样才能客观公正地评价企业的质量管理体系？怎样才能全面系统地评价企业实施GMP的真实情况？只有讲究现场检查方法，才能提高现场检查效率；只有讲究现场审计技巧，才能提高现场检查质量，实实在在地为企业提供实施GMP的改进方法和指导建议。

下面笔者结合本公司GMP自检工作和多次陪同国家（省）GMP检查员在药品生产企业现场检查的实践经验，谈谈GMP认证前现场审计的技巧和检查方法。

1 现场审计的4个技巧

1.1 到企业要多听

现场审计时，到企业要多听，表现为：

（1）听听企业邀请GMP咨询审计公司的目的是什么？有什么样的要求？（2）多听企业各方面人员（如企业高管和中层、生产和质量部门的技术人员、基层员工）目前GMP的实施情况和困惑。（3）必要时可以召开多个小组座谈会，听取企业目前实施GMP的实际状况和碰到的问题，急需解决的问题是什么？

1.2 到企业要多看

现场审计时，到企业要多看，表现为：

（1）接到GMP咨询审计通知以后，查看相关咨询审计的检查项目及检查指南，重点查看企业相关的产品剂型的生产要求、工艺流程、环境要求，以及查看生产文件、质量文件、物料管理等要点。

（2）按照GMP咨询审计检查方案的要求，对环境、生产车间、仓库、公用工程、化验室等每个环节一项不漏地进行检查，对每个环节必须检查到位（如图纸、洁净区地漏、下水管道等）。

（3）查看企业的标准文件、批生产记录、仓库的验收、入库出库记录等。对以往GMP现场审计检查的记录也必须认真阅读。

（4）查阅文件和记录时应注意的事项：1）核实现行文件的有效性，了解工作岗位的程序文件的使用、文件的执行、文件的变更管理等情况。2）查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录（如明显涂改、编造、事后补记的记录），应追查原因并将存在问题如实反馈给企业，倡导真实记录，倡导认真实施GMP。3）查阅记录时，可采取现场核对和数据观察的方法，也可以记录通过面谈等方式获取的信息的真实性。4）查阅记录需注意连续性线索，对相关记录作连续性检查，这样就较容易发现问题。5）查阅文件和记录应遵守公正、随机、有代表性的抽样原则，选取有代表性的样本进行检查。

（5）现场查看的区域：每个库房、每个生产车间和洁净区域、每个实验室、水处理站、公用设备等。

（6）现场查看的作用：用来判断受审计企业在实际工作中是否遵守文件要求，生产条件是否符合新版GMP要求；有利于发现问题并分析问题产生的原因；有利于检查和评定受检企业实施新版GMP的缺陷，有哪些方面急需改进。

1.3 到企业要多问

现场审计时，到企业要多问，表现为：

（1）问一问受审计企业上次GMP现场检查（GMP自检）存在的相关问题是什么。

（2）多向企业的生产质量技术关键人员提问，多向基层操作员工提问。注意要依据不同对象以及不同的问题采用不同的提问方式。

（3）提问的方式：开放式提问、封闭式提问、探索式提问等。

开放式提问：要求面谈对象能解释一些内容，并能得到较广泛的回答的提问方式。如企业GMP自检的文件是怎么规定的？今年的自检是怎么安排的？怎么控制自检过程？谁参加了自检？自检的记录保存在哪里？

探索式提问：要求围绕审计检查主题和风险管理评估展开讨论，以便获得更多的检查信息的提问方式。如一步造粒机上的温度控制是否为关键的工艺参数？如果是关键的工艺参数，要不要对其进行控制？对产品质量是否进行了风险评估？又如口服液生产车间配制好的药液要在多长时间内灌装于已洁净干燥灭菌的玻璃瓶中，并是否需要轧盖封口好？用什么文件和生产记录来支持？

封闭式提问：可以用“是”或“不是”就能回答的提问方式。如有无验证管理程序？这个程序是否经过批准？这台设备要不要进行验证？

3种提问结合法：首先应先让企业相关人员讲解不熟悉的工艺、设备等，从中发现其关键的质量控制点，然后要求相关人员回答是怎样控制的，并提问相关人员对关键工艺参数是否进行了控制，进一步检查是否对文件进行了规定，查看是否有批生产记录。

（4）提问时应注意的事项：提问的目的要明确，时机要恰当。提问时，表达要求准确、清楚、层次分明、逻辑性强。提问的方式要根据现场检查的需要合理选择，提高现场检查的效率。注意观察对方的神态表情，与其建立平等、真诚和友善的关系，对回答问题好的员工要多给予表扬。

1.4 到企业要多写

现场审计时，到企业要多写，表现为：

（1）详细记录围绕审计检查主题的缺陷发生的时间、地点、具体情节、相关人员等。

（2）记录和审计需要进一步核实的事项；记录询问及回答的主要内容；记录现场检查和资料审查时发现的问题；最后把存在的问题如实反馈给企业高管。

2 现场检查可采取的12种方法

2.1 顺向检查法

顺向检查法即自上而下的检查方法。从上一个生产工序（或工作环节）追踪到下一个生产工序或下几个工序，从原料药仓库的验收、入库出库记录一直追踪到成品生产的全过程。例如，某企业的原料药仓库有罗红霉素原料110 kg，在2012年7月至10月期间，口服固体车间共用罗红霉素原料生产了15个批次的罗红霉素片成品，其中已销售完11批成品，还有4批库存。按照顺向检查法就需要查看企业的标准文件；查看罗红霉素片的工艺规程和批生产记录；查看包材仓库中罗红霉素片的小盒和说明；查看验收、入库出库记录；查看质检部门罗红霉素原料和罗红霉素片成品检验记录；查看销售发运记录等。

2.2 逆向检查法

逆向检查法即自下而上的检查方法。从下一个生产工序（或工作环节）追踪到上一个工作环节。例如，某企业在2013年1月至5月期间，口服液生产车间安排生产了蛇胆川贝液，规格为每支10 mL装，共生产20批成品。其主要成分有蛇胆汁、川贝母、杏仁、水蜂蜜、薄荷脑等。从蛇胆、川贝母、杏仁这3种中药材开始进行逆向检查，计算生产20批蛇胆川贝液成品的总数量是多少？需要蛇胆、川贝母、杏仁这3种中药材的数量分别是多少？按照逆向检查法需要查看供应商的购销合同和质量审计；查看财务往来；查看中药材库和提取车间的入库、出库和投料记录；查看提取车间和口服液车间生产工序岗位的批生产记录和工艺规程；查看车间设备的使用日志；查看企业基层员工的GMP实施情况，计算成品收率、物料平衡情况；查看工艺规程执行情况；查看生产台账和成品放行记录；查看企业质量管理体系实施的情况。

2.3 横向检查法

横向检查法即检查与本企业有供销关系的供应商或客户的资料，查看物料和成品去向是否符合规定，查看对供应商进行审核和审计建档的情况，查看成品销售发运记录和去向。

2.4 复查复核法

复查复核法是对企业多次进行检查，特别是对近期接受检查发现的缺陷进行复查，对物料或成品数量进行复核，以便查看企业是否存在整改不彻底的现象。

2.5 统计分析法

统计分析法是对原辅料、半成品、成品入库、成品出库情况等进行统计分析；是对半成品或成品根据工艺规程消耗计算收率、物料平衡的情况进行统计分析；是对检验报告书中的数据等进行统计分析，以便查看企业是否存在明显偏差现象。

2.6 对比分析法

对比分析法是对不同批号或不同时段的签名、检测图谱、验证的数据等进行比较，以便发现是否存在材料不真实的问题。

2.7 举一反三法

举一反三法指如果发现一个批号的产品生产记录有问题，就需查看相邻批号是否有类似问题；如果质量管理体系的某一个环节有问题，就需看其他相关环节有无问题。如检验报告书、生产记录和检验记录数据修改有问题，就需查看偏差处理、变更控制有无问题。

2.8 抽样检查法

抽样检查法是指在现场检查中，如果对原辅料、成品的内在质量审计有怀疑，就可以让质量管理部门按抽验的有关规定进行抽样检查。让不同的质检员来做检验，通过互相对比审核检验记录数据的真实性。

2.9 重点检查法

重点检查法是指在现场检查中，要重点检查出现频率比较高的问题，如委托检验和委托加工、生产车间产品工艺的关键参数控制、质检员的检验数据等。必须对检查项目中的关键项进行优先、重点检查；必须重点检查已出现过的严重缺陷项；必须重点检查新版GMP的新增内容，如质量风险管理与控制、风险评估、变更控制、偏差处理、纠正和预防的措施、超标结果调查等相关文件和实际情况。

2.1 0 由浅入深法

由浅入深法是指对很难直观地检查出企业存在的缺陷和问题，必须先查明问题因果关系，然后一步一步地深入下去。如检查出某一个物料的质量有问题，应重点检查其进货渠道，再检查是否对该单位采购的某物料进行过质量审计，质量部门对物料进行抽样取样检查情况分析，质检员进行记录数据的真实性分析等，对质量风险进行有效评估，深入地寻找和查出问题发生的真实原因，用风险评估、变更控制、偏差处理、纠正和预防的措施来帮扶企业，提高企业的质量意识和GMP实施水平。

2.1 1 时间顺序检查法

时间顺序检查法是指通过查看不同的资料查看其日期的真实性、合理性。如果设备的购进日期晚于设备的验证日期、检验报告书的日期晚于投料日期、上岗证的日期晚于上岗培训日期、标签上的生产日期早于生产指令的日期等，必须指明问题的严重性，GMP实施来不得半点虚假，要提高企业员工的诚信度。

2.1 2 现场指导培训法

现场指导培训法是现场审计检查中很容易被忽视的环节。现场审计检查的目的既是对企业是否达到GMP要求做出客观评价，也是推进企业全面实施GMP的重要手段。因此，在审计检查过程中，必须在现场指导和培训员工的GMP知识，在现场多讲解、多展开讨论。以此提高企业的质量意识和员工素质，加强对GMP条款的深刻理解，增强企业实施GMP的自觉性。

3 现场检查要把握的5项原则

3.1 客观公正

在GMP咨询审计的检查过程中，必须坚持客观公正的原则，对企业既不要攻其一点，无限上纲，也不能无视缺陷，讨好企业。咨询审计员要客观公正地评价企业，严格按照GMP要求，深入理解GMP条款。在审计过程中不受各种因素干扰，以便更好地帮助企业提高实施GMP的水平。

3.2 平等沟通

受检企业与咨询审计组的法律地位是平等的，因此与企业进行平等沟通十分重要，特别是在每次审计结束之前，对不合格的项目和缺陷应逐一与企业进行核实，要及时修正与事实有出入的问题。咨询审计组员要有较强的时间观念，充分利用检查时间，提高检查工作的效率。

3.3 实事求是

在审计过程中，可以允许企业根据实施情况通过选择不同的做法达到GMP要求，不能强硬要求企业。如口服固体制剂的一般生产区可以是环氧树脂自流平地面，也可以是水磨石地面等；一般生产区的墙壁可以用彩钢板材料，也可以用水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料；企业仓库可以划区管理，也可用计算机管理等。如果审计组员不懂某产品的特殊工艺和设备方面的问题，应多向企业的技术人员请教，不可不懂装懂。

3.4 有理有据

依法根据GMP条款撰写不合格项目和缺陷，对无法套用新版GMP条款的缺陷，也可以写在需要说明的问题栏。虽然对无法表述的缺陷可不作记录，但也要提口头建议。列出的不合格项目和缺陷，必须有理有据、语言精炼、内容具体、规范易懂，切忌使用形容词，缺陷的描述应具体、准确，不可模棱两可，以帮助企业改进和提高GMP实施水平。

3.5 相互学习

现场检查过程本身就是检查员提高审计和检查技能的最好课堂，要注重在检查过程中多向其他审计检查员学习，多向企业技术人员学习实践方面的知识，也要多向书本学习。白天检查完了，晚上可以看书、查阅资料，对所学的知识能够记得牢、用得上，对提高GMP现场审计检查的水平具有十分重要的作用。

4 结语

本文阐述了药企在进行GMP认证前进行现场审计需讲究的4个技巧，以及现场检查可采用的12种方法和把握好的5项原则，这些同样适合用于企业GMP自检工作。有利于GMP咨询审计员更好地掌握检查方法和技巧，有利于企业提高实施GMP的真实水平，是大家学习我国新版GMP规定的行之有效的方法。只有不断学习和实践，才能真正理解新版GMP的实质内容；只有真正把握新版GMP总体共313条中的每一项条款中的精髓，才能为企业提高实施GMP的水平做出贡献；只有通过实施GMP确保了药品的质量，才能最终实现药品安全有效的目标。

［1］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南［M］.中国医药科技出版社，2011