耐多药结核病的流行病概况及控制策略

于宏杰 孙思飞 周浩 袁红

（上海市嘉定区疾病预防控制中心 上海 201800）

20世纪90年代，结核病疫情开始在全球范围内重新抬头，严重威胁着人类的健康，也给社会经济和公共卫生造成了沉重的负担。其中，耐多药结核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）的出现给结核病控制工作带来了严峻挑战，加强对耐多药结核病的防控成为遏制结核病疫情发展的重中之重。

1 MDR-TB的流行病学

1994年，世界卫生组织和国际防痨和肺病联合会(WHO/IUATLD)将MDR-TB定义为：耐异烟肼（INH）和利福平（RFP）2种抗结核药物的结核分枝杆菌引起的结核病，无论其耐其他药物与否。

结核病的耐药问题已经成为全球性的公共卫生问题，据WHO估计，全球有约5 000万人感染耐药结核菌，其中2/3以上的患者最终有可能发展成MDR-TB[1]。2004年全球耐药结核病监测报告显示，在监测的77个国家和地区的结核病患者中，耐多药率为0.0%∼14.2%不等，平均为1.1%[2]。在全球范围内，每年新发的耐药结核病人数为30～60万，而实际MDR-TB现患人数已达100万以上。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，2007年全国结核病耐药性基线调查报告显示，我国肺结核的耐多药率为8.3%，且存在地区差异，中国的MDR-TB患者数占到了全球的l/4～1/3[3]，每年新发的MDR-TB患者人数达到12万例，居全球第2位，仅次于印度[4-6]，被WHO列为需“特别引起警示的国家和地区”[7]。

2 MDR-TB的发生机制及原因

研究证明，编码某种抗结核药物靶点及相关代谢酶的基因发生突变是耐药性产生的主要机制，多种抗结核药物的靶基因发生突变并逐渐累加则导致了耐多药结核杆菌的产生[8]。

从理论上讲，MDR-TB发生的机率极低，但临床上的MDR-TB病例却并不少见，究其原因主要有以下几方面：①医务人员诊断延误；②非结核病专科的医生缺乏对结核病防治知识的深入了解，采取不合理的化疗方案；③受传统观念、经济条件、药物不良反应等因素的影响，导致患者依从性较差，不能坚持早期、规律、全程、适量、联用的治疗原则，结果初治不彻底、用药不规律、停药过早[9-10]。MDR-TB的产生有两种途径，一种是原发性MDR-TB，直接由耐多药结核杆菌感染引起；另一种是获得性MDR-TB，是在自身治疗过程中出现，为目前MDR-TB产生的主要途径。随着MDR-TB的增多和广泛传播，原发性病例将有所增加。

3 MDR-TB的诊断

3.1 痰厚涂片抗酸染色

痰涂片经抗酸染色后镜检，检出率约为30.0%～40.0%[11]，此方法成本低，为大多数医院常用的检测手段，但其特异性差，不能作为确诊手段。

3.2 传统药敏试验

比较含药培养基与空白培养基中细菌的生长情况，传统药敏试验具有较高的可重复性和可靠性，缺点是耗时较长。

3.3 分子生物学技术

分子生物学技术的发展和应用提高了结核杆菌诊断的灵敏度和检测效率。常用方法包括：聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)、单链构象多态性分析 (single-strand conformation polymorphism，SSCP)、限制性内切酶片段长度多态性分析（restriction fragment length polymorphism，RFLP）及DNA测序等，其中DNA测序是目前MDR-TB诊断的金标准。

4 MDR-TB的治疗及控制策略

对于MDR-TB患者，很难通过单一药物或单一治疗方法获得满意的治疗效果。化疗是目前MDR-TB的主要治疗手段，常用的化疗基本策略主要有经验性治疗方案、标准化治疗方案和个体化治疗方案3种。伴有咯血、严重空洞型肺结核及化疗失败的MDR-TB患者，可考虑手术[12]。而对于顽固性空洞型肺结核患者，可在化疗的同时给予介入治疗。符合条件的MDR-TB患者尽早实施介入治疗已被临床上普遍接受[13-15]。对于免疫功能差的患者，需在化疗的同时加用免疫增效剂。

迄今为止，直接督导短程化疗（directly observed treatment short-course，DOTS）被认为是控制MDR-TB的最佳策略[16]。DOTS策略包括5个要素：①政府对国家控制结核病规划的政治承诺；②通过痰涂片检查发现传染性肺结核作为发现患者的主要手段；③在直接观察督导下，给予患者免费、标准短程化疗方案治疗；④定期不间断地供应抗结核药物保证DOTS策略的顺利进行；⑤建立和维持一个结核病控制规划的监测评价系统。

严格执行DOTS策略可以有效阻止更多的MDR-TB病例产生，但DOTS策略下的短程化疗并不能治愈已经存在的MDR-TB患者。因此，WHO于1998年首次提出了“DOTS-Plus”策略，DOTS-Plus策略是对DOTS策略的补充，它更关注二线抗结核药物的标准化和个体化治疗方案。在实施DOTS策略的基础上，采用DOTSP1us策略对患者进行个体化的治疗可以治愈大部分的MDR-TB患者[17]，但由于二线抗结核药物治疗存在费用高、治疗疗程长、副反应大等缺点，导致MDR-TB患者的依从性较差，很多患者难以完成全程、规律化疗，使得DOTS-Plus策略的效果受到影响。因此，继续大力研发成本相对低廉而又副反应较小的二线抗结核药物仍是MDR-TB控制工作中亟待解决的问题。

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