肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用机制

朱凌倜 周京敏

（复旦大学附属中山医院心内科、上海市心血管病研究所 上海 200032）

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素。RAAS的激活在高血压和心力衰竭的病理生理学进展中起着重要的作用。在心力衰竭患者中，RAAS的过度激活会导致患者的血流动力学状态恶化、症状加重，从而加速心血管疾病的进展。RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）、醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂等，是目前高血压治疗、心力衰竭预防和治疗的重要药物，临床上应用广泛[1]。

1 ACE抑制剂

血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物质，主要通过AngⅡ的1型受体（AT1受体）介导产生一系列生物效应，如血管收缩、水-钠潴留、内皮功能异常、交感神经激活以及促心肌肥大、纤维化和凋亡等。

ACE抑制剂是最早用于临床的一类RAAS抑制剂[2]，也是目前临床应用最广泛的一类RAAS抑制剂。ACE是将AngⅠ剪切水解成AngⅡ的蛋白酶。ACE抑制剂通过抑制ACE减少AngⅡ的生成，从而产生抑制RAAS的作用。此外，ACE也是降解缓激肽的关键蛋白酶。因此，ACE抑制剂能导致循环及组织中的缓激肽水平升高[3]。缓激肽会刺激内皮细胞释放一氧化氮和前列腺素类物质，导致血管扩张。在一些心肌损伤或压力超负荷的动物模型中，ACE抑制剂减轻心肌细胞肥大和抑制成纤维细胞增生的益处可被缓激肽拮抗剂阻断[4]。换言之，缓激肽水平升高赋予了ACE抑制剂治疗的部分益处。不过，有研究认为，较高的缓激肽水平是部分患者使用ACE抑制剂后发生干咳的主要原因。

近年研究发现，ACE抑制剂不仅有抑制ACE的活性，还有提高ACE-2活性的作用。ACE-2是一种羧肽酶，广泛存在于肾血管内皮、心脏、大动脉内壁和下丘脑中，能够分别催化AngⅠ和AngⅡ生成Ang(1-9)和Ang(1-7)，在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用。Ang(1-7)是目前RAAS研究中的一个热点，其除了上述生成途径外，也可以由中性内肽酶直接作用于AngⅠ而生成。研究发现，Ang(1-7)能够通过Ang(1-7)-Mas受体信号通路而调节血管内皮细胞释放一氧化氮，以拮抗AngⅡ对心血管的不良作用，产生扩张血管、恢复内皮细胞功能、降低心肌肥厚程度、减少心肌纤维化、抑制血栓形成及抗心律失常作用[5]。Ang(1-7)可刺激前列腺素释放、抑制血小板源性生长因子和AngⅡ的促平滑肌细胞生长作用，有抗血管平滑肌细胞增生的作用[6]。此外，Ang(1-7)还可促进下丘脑垂体后叶释放降压物质。相关动物实验发现，ACE抑制剂能较ARB更显著地升高Ang(1-7)水平[7]。另有研究表明，在长期使用ACE抑制剂后，患者血浆中的Ang(1-7)水平会升高10～25倍[8]。目前认为，ACE抑制剂的部分治疗益处是由水平升高的Ang(1-7)所介导的。

2 ARB

AngⅡ主要通过与两种膜受体即AT1受体和AngⅡ的2型受体（AT2受体）结合而产生作用。在成人组织中，AngⅡ的受体主要是AT1受体。AngⅡ与AT1受体结合后会激活细胞增殖信号通路，从而表现出AngⅡ的主要作用如血管收缩、醛固酮分泌、心肌收缩力增加、肾小管钠重吸收、血管和心肌肥厚、炎症反应以及氧化应激。与AT1受体相比，对AT2受体的生理学作用的研究较少。AT2受体介导的作用与AT1受体相反，会产生扩张血管、抗增殖、抗肥大和心血管保护作用。AngⅡ还有另外两种受体即AT3受体和AT4受体，其中AT3受体只在细胞系中表达。AT4受体是一种受胰岛素调节的氨肽酶，分布在心脏、肺、肾、脑和肝等多个器官中，与AngⅣ结合后会促进心脏成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖[9]，提示AngⅣ和AT4受体在致心肌重构与心力衰竭中起着一定的作用。

ARB能够特异性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合，从而产生拮抗RAAS的作用。此外，AT1受体被阻断后会有更多的AngⅡ与AT2受体结合，这也能够产生一定的心血管保护作用。例如，阻断AT1受体后心血管系统中出现的抑制增生和抗纤维化作用可能就是由于AT2受体兴奋所致[10]。与ACE抑制剂相比，ARB没有抑制缓激肽降解作用，故可作为因干咳而不能耐受ACE抑制剂治疗的患者的替代用药，但同时也就不能获得因缓激肽水平升高而产生的有益作用了。

3 醛固酮拮抗剂

醛固酮是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素，主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管、增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管、促进氢离子的排泄和酸化尿液，是RAAS的重要生物活性物质之一。

慢性心力衰竭发生时，RAAS被激活，循环和心脏局部的醛固酮合成与释放均增加，直接影响心脏和血管结构功能，主要表现为促进心肌肥大和纤维化、降低心室顺应性、诱导左心室重构、降低血浆钾和镁水平以及诱发心律失常。此外，血浆醛固酮水平与大动脉顺应性呈显著负相关关系，分析可能与醛固酮导致血管纤维化、损伤压力感受器、影响一氧化氮合成酶合成和损伤内皮功能有关[11]。

醛固酮拮抗剂是通过竞争性地抑制醛固酮与其受体结合而产生拮抗醛固酮作用的。醛固酮拮抗剂最早是作为保钾利尿剂用于临床的，后来的研究发现醛固酮拮抗剂能对心血管系统产生多种作用：①减轻心肌纤维化。这是醛固酮拮抗剂对心脏的主要保护作用。醛固酮拮抗剂能显著抑制胶原合成，从而减轻心肌纤维化、改善心肌重构，且此作用明显优于ACE抑制剂和ARB[12]。②预防心源性猝死的发生。低镁血症可促发冠状动脉收缩而导致心肌缺血，同时与低钾血症一起导致室性心律失常、甚至猝死。醛固酮拮抗剂能提高血清中钾和镁的浓度，故可预防猝死。③纠正“醛固酮逃逸”现象。慢性心力衰竭患者短期使用ACE抑制剂可降低醛固酮水平，但长期使用对醛固酮的抑制作用较弱，此即“醛固酮逃逸”现象。该现象的产生可能与多种因素有关，包括非ACE途径生成的AngⅡ增加以及醛固酮合成的其他刺激因子如促肾上腺皮质激素、心钠素和高钾血症的作用增强等。④降低血压。顽固性高血压患者在使用其他多种药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂可进一步降低血压，尤其适用于原发性醛固酮增多症患者。

4 直接肾素抑制剂

肾素是催化RAAS激活的第一步限速酶。ACE抑制剂和ARB均会负反馈性地升高血浆肾素活性，而新近上市的直接肾素抑制剂阿利吉仑则可降低血浆肾素活性、降低AngⅠ和AngⅡ水平，从而抑制RAAS并更有效地阻断RAAS激活后的不利效应。此外，最近对肾素（原）受体认识的深入也进一步将直接肾素抑制剂的地位提高到了新的高度。传统观念认为，血管紧张素原是肾素的唯一作用底物。但新的研究发现，在心脏等多种组织中表达着一种肾素（原）受体，其与肾素（原）结合后不仅会促进局部AngⅡ的合成、激活局部RAAS[13]，而且可直接产生不依赖于AngⅡ和AT1受体激活的促心肌细胞肥大和纤维化作用[14]。肾素（原）受体的直接作用可能促进一些疾病的发生与发展，如高血压、心力衰竭和糖尿病诱发的心血管并发症[15]。由于直接肾素抑制剂可提供较ACE抑制剂或ARB更完全的RAAS抑制作用并能使AngⅡ和醛固酮水平“突破性地”降至最低，潜在的临床价值正在研究中[16]。

5 结语

各种RAAS抑制剂都可从不同环节抑制RAAS的过度激活，对高血压和心力衰竭治疗具有良好效果，特别是对心力衰竭患者，能极大地改善患者的预后、提高患者的生存率和生活质量。随着对RAAS新成员，包括肾素（原）受体、Ang(1-7)-Mas受体信号通路和Ang IVAT4受体等认识的不断深入，RAAS抑制剂的作用也将越来越得到重视，更好地改善患者的治疗效果。

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