铂类抗癌药物的发展历程

梁晓华

（复旦大学附属华山医院肿瘤科 上海 200040）

以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤内科发展的基础之一。据统计，以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。本文回顾铂类抗癌药物的发展史，以加深对恶性肿瘤化疗现状的理解。

1 顺铂和卡铂

1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和van Camp等在研究电场对大肠杆菌生长过程影响的实验中发现，VIIIb族过渡金属可以抑制细菌的分裂过程，使细菌形成长丝状，大概长达正常长度的300倍。经过仔细的甄别排除研究，他们发现是实验中使用的铂电极在实验通电状态下与酸性氯化物反应形成的(NH4)2PtCl6等化合物抑制了细菌的分裂。此外，VIIIb族过渡金属化合物中的CoCl2、NiCl2和PdCl2等可以导致细菌死亡，(NH4)2PtBr6、(NH4)2PtI6和RhCl3等也可以使细菌变长[1]。事实上，1844年Peyrone就已经合成了cis-PtCl2(NH3)2。当时他是一位年轻的化学家，潜心于医药化学的研究，而这种化合物被称为“Peyrone盐”。1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌（肉瘤180细胞和白血病L1210细胞）活性[2]，随后顺铂进入了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）的研究队列。1972年纽约的Sloan-Kettering纪念医院发现，顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效[3]。然而，顺铂剂量为50～75 mg/m2治疗时的肾功能损害发生率达30%，其他毒性如听力下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很明显。肾小管毒性成为进一步研究顺铂的主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床研究。1976年纽约Sloan-Kettering纪念医院的研究员Cvitkovic发现，通过氯化物液体水化可以使顺铂保持无活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的临床研究得以继续进行[4]。值得一提的是，Cvitkovic后来成为研发奥沙利铂的领军人物。

在开展临床研究6年后，美国FDA主要根据印地安那大学的Einhorn等[5]的研究于1978年12月批准顺铂治疗睾丸癌，从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90%。NCI和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂成为睾丸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合化疗的基石。顺铂上市后得到了广泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧、甚至因此拒绝化疗，使顺铂的临床应用一度受到很大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心和呕吐的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）受体亚型5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼出现。现已证实，5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）联用地塞米松的效果更好。昂丹司琼控制急性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到令人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更为巩固。顺铂已被列入中国、美国和英国等许多国家的药典。我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产。

由于应用时间较长，临床对顺铂的作用和毒、副反应比较了解，而且其对肿瘤的疗效比较稳定、价格相对低廉，故顺铂虽然有诸多毒、副作用，但在我国仍是抗肿瘤的一线治疗药物，临床用量较大。目前我国市场上的顺铂既有国产品、又有进口品，剂型主要为粉针剂和水针剂。为提高顺铂的疗效并降低其毒、副作用，国内、外还研究开发了顺铂的多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。

卡铂即1,1-环丁二羧酸二氨合铂（II），是由美国施贵宝公司、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司于20世纪80年代合作研发的第二代铂类抗癌药物。卡铂的特点是：化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；除造血系统毒性外，其他毒、副作用低于顺铂；作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些肿瘤的治疗；与顺铂交叉耐药、但与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，故同样可以与其他抗癌药物联合使用。卡铂最早于1986年在美国上市，我国于1990年研制成功。

多项临床研究表明，对顺铂治疗有效的肿瘤，改用卡铂同样有效[6]。由于非血液系统毒性低，卡铂在西方国家更易被患者接受。卡铂可作为非小细胞肺癌、卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（联合用药），还可作为膀胱癌、子宫颈癌、生殖细胞癌和头颈部肿瘤等的次选治疗药物。世界各国对卡铂的临床研究很多，许多含卡铂的化疗方案已经出现并且比较成熟，特别是卡铂和紫杉醇联合化疗已经广泛用于治疗晚期头颈部肿瘤和非小细胞肺癌等。

2 其他铂类抗癌药物

抗癌药物多为细胞毒药物，通常有比较大的毒、副作用。提高抗癌药物的疗效、扩展抗瘤谱、研发与顺铂和卡铂无交叉耐药性且毒、副作用更低的药物是抗癌药物研发的主要目标。后续研发的铂类抗癌药物主要可分为4类：①顺铂类药物，主要是使疗效超过顺铂；②卡铂类药物，主要是使毒性低于卡铂；③环己二胺类化合物，主要是寻找与顺铂和卡铂等没有交叉耐药性的药物；④铂（IV）配位化合物，目的是研发与顺铂和卡铂等具有不同作用机制的新型铂类抗癌药物。在寻找新的铂类抗癌药物的过程中，曾筛选过几千种化合物，其中有近30个化合物进入了临床研究阶段，但以后大多因疗效欠佳或毒、副作用大而被淘汰，包括顺铂类化合物环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂和乙二胺丙二酸铂等，卡铂类化合物恩络铂、僧尼铂和NK-121等，环己二胺类化合物环硫铂和DACCP等，4价铂类化合物奥玛铂等。我国学者也先后合成了一系列斑蝥酸铂（II）配位化合物，这类化合物的水溶性好、毒性低、抗肿瘤作用强，很可能发展成为我国的一类抗癌药物。多核铂类抗癌药物BBR3464是一个化学结构全新的化合物，其设计摆脱了原有铂类抗癌药物的构效关系框架，研究表明能与DNA发生多点键合且键合能力强、对DNA模型结构的破坏更加严重，抗肿瘤活性明显高于顺铂并与顺铂无交叉耐药性。顺铂和卡铂口服给药均无抗肿瘤效果，研究发现新的铂类抗癌药物JM216不但口服具有抗肿瘤活性，而且疗效与顺铂相当，同时与顺铂没有交叉耐药性，是一个具有研发前景的第三代铂类抗癌药物，现正在美国和英国进行临床研究。在顺铂和卡铂之后获准上市的新型铂类抗癌药物主要有以下3个。

奈达铂，即顺式乙醇酸二氨合铂（II），是日本盐野义制药公司研发的第二代铂类抗癌药物，1995年6月在日本首次获准上市，我国于2000年研制成功并上市。临床前研究发现，奈达铂对小鼠P388白血病、B16黑素瘤和Lewis肺癌的抗肿瘤活性优于顺铂，但在L1210/DDP白血病模型上与顺铂交叉耐药[7]。奈达铂用于治疗头颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等，对头颈部肿瘤的有效率超过40%，优于顺铂；对肺癌的疗效与顺铂相当；对食道癌的有效率超过50%，高出顺铂约20%；对子宫颈癌的有效率超过40%[8-9]。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80%，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，辅以水化和利尿之后不会出现肾功能异常。

奥沙利铂，即左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和卡铂之后研发的第三代铂类抗癌药物，在化学结构上的特点是以一个二氨基环己烷基替代了两个氨基，是首个对耐顺铂肿瘤也有效的铂类抗癌药物，而且其草酸基团也使得毒性大大降低。奥沙利铂最早由日本的Yidani合成，由瑞士Debio Pharm公司开发，1996年10月在法国率先上市，由法国Sanofi公司生产和销售，随后又在欧洲、南美等地上市，并于2002年8月获得美国FDA批准。我国于1999年批准进口奥沙利铂，2000年研制成功国产奥沙利铂。

奥沙利铂在体内、外均有广谱抗肿瘤活性，对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株（包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤细胞株）均有显著的抑瘤作用，与氟尿嘧啶类药物、拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂等绝大多数抗癌药物都有较好的叠加或协同作用。奥沙利铂单药一线治疗对氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌的有效率为20%，与氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合方案治疗的有效率达32%～58%。另外，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。奥沙利铂是治疗大肠癌最有效的药物之一，对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效[10-11]。

洛铂，即1,2-双氨甲基环丁烷铂（II）乳酸盐，是由德国Asta Medica公司研发的一个第三代铂类抗癌药物。我国于1998年批准进口洛铂，2005年研制成功国产洛铂，获准适应证为治疗慢性髓细胞性白血病、晚期乳腺癌和小细胞肺癌。洛铂的抗肿瘤活性与顺铂和卡铂相当或者更好，毒性与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药性。洛铂对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、睾丸癌和淋巴瘤等均有抗肿瘤活性。2007年德国学者比较了顺铂、卡铂、赛特铂和洛铂对体外培养的人乳腺癌和卵巢癌细胞株的抑瘤作用，发现洛铂的作用明显强于其他铂类抗癌药物[12]。洛铂虽已在我国获准上市，但仍缺乏大量的基础研究和大样本的随机、对照、多中心临床研究数据。国内许多学者开展了小规模的II期临床研究，初步结果显示洛铂对乳腺癌、肺癌、食管癌和胃肠道肿瘤均有一定的效果[13-14]。洛铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、多中心III期临床研究已于2011年启动并于2012年2月入组完毕。

3 铂类抗癌药物的研发方向

近几年来铂类抗癌药物的研发基本处于停滞状态，而此类药物的研发重点已经转向铂类抗癌药物的靶向给药研究，主要包括如下几方面：①将铂类抗癌药物制成靶向制剂；②将铂类抗癌药物与大分子聚合物载体连接；③将铂类抗癌药物与肿瘤细胞高表达受体的配基连接；④将铂类抗癌药物制成前药并在肿瘤微环境中活化。以上研究虽已取得一定进展，但大多数靶向给药制剂还处在临床前评价阶段，只有少数进入了临床研究。

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[2]Rosenberg B, van Camp L, Trosko JE,et al. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents [J].Nature, 1969, 222(5191): 385-386.

[3]Lippman A, Helson C, Helson L,et al. Clinical trials of cis-diamminedichloroplatinum (NSC-119875) [J]. Cancer Treatment Rep, 1973, 57(2): 191-200.

[4]Cvitkovic S, Spaulding J, Bethune V,et al. Improvement of cis-dichlorodiammineplatinum (NSC119875) therapeutic index in an animal model [J]. Cancer, 1977, 39(4): 1357-1361.

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