艾滋病与恶性肿瘤

夏咸军 刘保池

（复旦大学附属上海市公共卫生临床中心外科 上海 201508）

免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染导致机体的免疫功能损伤，免疫监视功能低下，肿瘤的发病率明显增加。艾滋病相关肿瘤主要包括卡波西肉瘤，B细胞非霍奇金淋巴瘤，侵袭性子宫颈癌，此外，肛门生殖器肿瘤和霍奇金淋巴瘤发生率与普通人群相比也有增加。发病原因可能与多种因素有关，包括免疫功能失调、感染、家族易感性、化学因素、物理因素以及生活方式等。近10余年来，在抗逆转录病毒（anti-retrovirus, AR）治疗期间，由于HIV病毒载量的下降和免疫重建，艾滋病患者的存活率大大提高，恶性肿瘤已成为艾滋病患者的主要死亡原因[1]，并将是未来几年全球面临的挑战。本篇主要介绍艾滋病定义与非艾滋病定义的恶性肿瘤诊治。

1 艾滋病相关的恶性肿瘤

1.1 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤即 Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS），是第一个被发现与艾滋病相关的恶性肿瘤，是艾滋病恶性肿瘤的代表病种，也是艾滋病患者最常见的机会性肿瘤之一，多见于中青年患者，其病情进展可快可慢，预后差异很大，某些患者可长期稳定，但有些患者病情则恶化迅速，死亡率高。

1.1.1 临床表现

KS侵犯的部位很广泛，四肢、颜面以及躯干等处皮肤均可出现，口腔黏膜、眼睑黏膜处也有发生。此外，KS可发生于肺、肝、脾等脏器，发生消化道时易出现大出血危险。3种类型KS的临床表现如下。

1）结节型 樱桃红色或紫色，表面平滑，突出皮肤表面，境界清楚，质较硬。压迫可使其体积缩小，放松后10 s内恢复原状，称为Hayne氏征。结节可分布于全身各处，但以双下肢、脚和前臂等处最常见。典型的病灶易出血，但无疼痛，患者多为年长者。病后存活期为10年左右。

2）浸润型 皮损互相融合，溃疡或疣状增生，常累及皮下和骨组织，此型多发生于下肢和足部，皮损中有结节存在。该型进展快，存活期不超过3年。

3）泛发型 是指除皮损外，病变广泛侵及内脏器官组织，如胃肠道、肝、脾、呼吸道和淋巴组织等。消化道KS可发生腹部不适、肠梗阻、消化道出血。肺部KS常表现为呼吸困难，多伴有皮肤累及，可作为诊断本病的线索。淋巴组织被侵犯时，可称淋巴腺样KS。泛发型虽然只占全部病例的5%左右，但病情发展快，预后不良，常因消化道大出血而危及生命。

1.1.2 治疗

艾滋病相关KS的治疗较传统KS困难。因KS表现各种各样，因此需要进行个体化治疗，应考虑多种因素，例如肿瘤部位和病变范围，相关症状（疼痛、水肿、消化道出血），患者的耐受性，感染症状和全身免疫状态等。对早期和进展缓慢者，应先进行抗病毒治疗并注意观察肿瘤表现，如肿瘤不再扩大，可观察一段时间而不应急于进行抗肿瘤治疗。当病灶局限时可采取局部治疗；当病情进展迅速或有广泛播散影响重要器官功能时，采取全身化疗常能使肿瘤很快消退，延缓生命。

1）AR治疗 AR治疗是早期发现艾滋病相关KS的首选治疗手段。HIV通过诱导免疫抑制促使KS病程，HIV的TAT蛋白可通过诱导某些细胞因子增强HIV复制，也可增强KS细胞生长、浸润及生成血管。因此使用高效抗逆转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)抑制HIV复制及反式转录激活因子(transactivator of transcription, TAT)蛋白表达的方法可间接治疗KS。

2）播散性KS的治疗 细胞毒疗法用在快速进展性黏膜皮肤KS，及伴有水肿、溃疡、疼痛或者有症状的内脏KS。病灶进展时，全身化疗很有必要，效果较好的有长春花碱、博来霉素、蒽环类抗生素和紫杉醇。

3）局部KS的治疗 适用局限于皮肤的较大病灶，方法有局部液氮冷冻，凝胶涂抹于损害部位，局部放射治疗，损害部位注射化疗药物，激光治疗，均有一定的疗效，但有一定的复发率。

4）手术治疗 临床上少数表现为局限性单病灶的KS患者，可以进行外科手术切除病灶组织。

5）生物学治疗 干扰素、胸腺素、白细胞介素等免疫调节剂，血管生成抑制剂以及通过抑制白介素-6的生成进而抑制细胞增殖的视磺酸等药物均有一定的疗效。

1.1.3 预后

KS的预后与患者免疫状态有关，CD4+T淋巴细胞计数是存活率的最好预测指标。先前存在机会性感染，伴有发热、盗汗、体重减轻以及肿瘤迅速进展者预后差。以下3种情况提示预后较好：肿瘤局限于皮肤、淋巴结或口腔的微小病变；癌症患者生活质量指标＞70分；CD4+T 淋巴细胞计数 ＞150×106/L(150/μl)。

1.2 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgin lymphoma, NHL）是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，宿主的免疫功能决定了对NHL的易感性，HIV感染者伴发NHL较常人多，发病风险约为普通人群的165倍，其发生率不断增高，特别是晚期艾滋病患者，其发病率仅次于KS，其中B细胞来源的NHL占95%以上。

1.2.1 临床表现

可发生于身体任何部位，约95%发生于外周淋巴组织，以局部和全身淋巴结进行性肿大最为多见。与发生于普通人群的NHL相比具有多种特征；常有进展期疾病和(或)淋巴结外受侵的表现，以及预后相对较差，可累及骨髓、软脑膜、脊髓以及其他异常部位（如体腔、颌部、胃肠道及软组织）。

1.2.2 治疗

针对患者的主要症状采取综合治疗和个体化治疗。依据CD4+T淋巴细胞和病毒载量的检测结果，确定免疫系统功能受损害的程度。若免疫功能损害轻，CD4+T淋巴细胞＞200/μ1，给予AR治疗加抗癌化疗及对症支持治疗；若免疫功能损害重，CD4+T淋巴细胞＜200/μl，则予以免疫功能重建，AR治疗及对症支持治疗，不宜进行抗癌化疗。因为抗癌药物将加剧免疫损害和感染，另外抗癌药物、AR治疗、抗感染等药物间的相互影响还值得进一步研究。HIV感染并不直接引起患者的临床死亡，其死因均为继发各种机会感染或机会肿瘤。

1）抗病毒治疗 在AR治疗未用于临床前，为避免化疗药物的毒性，总是采用小剂量治疗，2年存活率约为10%。一般认为艾滋病相关的NHL患者经AR治疗后，一般状况比未经AR治疗要好。AR治疗可发挥免疫重建功能，经AR治疗后病例能耐受标准剂量的化疗。现大多数学者认为AR治疗与化疗同时进行较为安全有效，接受抗病毒治疗后的患者预后明显改善，2年生存率可达60%。CD4+水平越低，越有可能发展为NHL，AR治疗方案比单纯核苷类药物组成的方案更能有效阻止NHL的发生。所以HIV感染者一旦继发肿瘤，无论其CD4+T淋巴细胞计数是否低于350/μl，均应接受AR治疗。然而，治疗时应正确估计细胞毒药物与AR治疗药物间的药代动力学相互作用，充分考虑抗病毒药物的毒性，例如齐多夫定易引起骨髓抑制，司他夫定的神经毒性以及泰诺福韦的肾毒性，临床应用时应注意可能造成患者不能完成全程联合化疗。

2）化疗 艾滋病相关NHL进行化疗时应遵循个体化治疗原则。标准的治疗方案是R-CHOP方案(美罗华、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)。不同类型的NHL需给予相应类型的方案，是否停用AR治疗或两者同时应用，目前尚无明确定论。依据患者的病史、全身状况及CD4+T淋巴细胞和病毒载量的检测结果决定使用全量或部分剂量的药物化疗。如CD4+计数＜100×106/L(100/µl)，免疫功能损害重，可考虑AR治疗及对症支持治疗，暂不进行化疗或使用半量化疗；若CD4计数＞200×106/L，可考虑在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)基础上加全量抗癌化疗及对症支持治疗。但应注意抗癌药物和抗病毒药物间的相互影响，因为抗癌药物将加剧免疫损害和感染，两者联用往往导致药物间相互作用，诱导不良反应发生，甚至降低化疗效果。另外，AR治疗可以抑制NHL细胞的凋亡，无益于提高NHL患者存活率，也无助于化疗后病毒载量的抑制和免疫功能的重建。

3）放射治疗 对巨大的NHL，或为控制肿瘤引起的疼痛、出血等症状，可使用附加放射治疗，有一定疗效。

4）生物治疗 利妥西单抗（美罗华，rituximab, R）通常用于抗原CD20表达阳性的弥漫大B细胞NHL患者。已有研究证明，与CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）联用治疗低度恶性B细胞NHL，总有效率达95%，其中完全缓解（CR）为55%，有明显的疗效，已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准方法。但对AR治疗目前仍有争议，接受含R治疗方案的艾滋病DLBCL患者似乎有更高的缓解率、更低的疾病进展率，但同时也存在更高的治疗相关感染率。有研究比较了CHOP方案和CHOP+R方案用于艾滋病相关NHL患者治疗的疗效和安全性，结果发现CD4+细胞＜50×106/L患者应用利妥西单抗和CHOP联合进行治疗，多数出现感染相关的死亡，危险性比单纯CHOP组高[2]。但也有研究表明，利妥昔单抗在每次EPOCH（依托泊苷+多柔比星+长春新碱）化疗周期前给药和在所有化疗周期结束后连续每周给药（共6周），CR分别为73%和55%，而毒性反应没有明显差异[3]。因此，临床应用时仍应注意可能的感染以及危及生命的并发症。

5）支持治疗 对AR治疗患者来说，支持治疗也很重要，粒细胞集落因子和促红细胞生成素可以改善化疗引起的中性粒细胞降低和贫血。

6）手术治疗 对艾滋病合并某些脏器的NHL患者也可进行手术，如胃肠NHL、肝NHL等，手术可切除病灶，并明确病理及分期，有利于化疗或放疗。我们的研究发现，这些患者往往大多为晚期，行腹部手术有较高的术后脓毒症发生率。早期手术切除病灶，合适的抗病毒治疗，加用全身化疗可取得较好的疗效。因此加强围手术期管理，应用抗生素预防感染和营养支持，手术操作应尽可能轻柔，减少手术创伤和手术时间，术后支持治疗，并结合化疗，以期争取较好的预后[4-5]。

1.2.3 预后

预后与NHL种类、分期和患者处于HIV疾病的阶段有关。如CD4+T细胞数＜200×106/L，伴有骨髓受累者提示预后不良。如患者处于NHLⅣ期且CD4+T细胞数很低，预期寿命不会超过6个月，其中50%的患者可能死于机会性感染而非NHL。如患者对化疗反应良好，可能存活6～20个月或更长。

2 非艾滋病相关的恶性肿瘤

研究表明，由于艾滋病患者普遍接受AR治疗，艾滋病相关的肿瘤（NHL、KS、子宫颈癌）发病率较前有下降趋势，而非艾滋病相关的肿瘤较前增加，最常见的是肛门肿瘤，肝癌和霍奇金淋巴瘤[6]。

2.1 肛门肿瘤

HIV感染后的肛门鳞状上皮肿瘤与人乳头瘤病毒感染高度相关，对侵袭性肛门肿瘤者，需要进行化疗及放疗联合治疗，可长期无瘤生存。

2.2 霍奇金淋巴瘤

艾滋病患者中霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma,HL）的发病率较普通人群增加2.5～11.5倍。组织病理学检查发现霍奇金淋巴瘤的特征性RS细胞是其特点。艾滋病患者HL似乎更多来源于B细胞，组织学类型以混合细胞型居多，临床更多见晚期，更多有淋巴结外和骨髓侵犯的倾向。治疗主要是HAART治疗、放疗和联合化疗。但艾滋病患者患HL比普通患者常更有侵袭性，且治疗效果相对较差。AR治疗改善了患者的生存，2年存活率为63%，而未经治疗的为46%。HL常用化疗方案为ABVD、MOPP、CVB等，化疗同时需加强营养支持，并需注意艾滋病患者化疗易发生机会性感染。

2.3 肝癌与结直肠癌

艾滋病患者肝癌的发病率相对增加，与其常合并乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染有关，但艾滋病与结直肠癌的关系尚无定论。有研究发现艾滋病患者结肠癌发病率并不增加，但发现结肠癌患者发病年龄更轻、恶性度更高以及预后更差[7-8]。其治疗主要是AR治疗、手术及化疗。我们的研究也表明，这类患者发病年龄较轻，恶性度较高，更多晚期，术后脓毒症发生率高，预后较差[4]。

3 小结与展望

AR治疗显著降低了艾滋病患者的死亡率，然而，艾滋病患者面临易患各种肿瘤的危险，包括艾滋病相关的肿瘤及非艾滋病相关的肿瘤，由于抗病毒药物、化疗及支持治疗的进展，使得艾滋病患者可以获得新的更为积极的治疗，显著改善了患者的预后，但仍需未来进一步深入的研究。在众多治疗中，AR治疗应该是控制肿瘤和改善长期预后最为重要的治疗，此外，对艾滋病这类特殊人群，早期筛查肿瘤至关重要。

参考文献

[1]Novoa AM, de Olalla PG, Clos R,et al. Increase in the non-HIV-related deaths among AIDS cases in the HAART era[J].Curr HIV Res, 2008, 6(1): 77-81.

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[3]Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD,et al. Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma[J].Blood, 2010, 115(15): 3008-3016.

[4]夏咸军, 陈辉, 刘永福, 等. 艾滋病合并恶性肿瘤的临床特征及外科治疗分析[J]. 中华普通外科杂志, 2012, 27(9):763-765.

[5]刘保池, 王盟, 冯艳玲, 等. 免疫缺陷与艾滋病相关淋巴瘤的临床分析[J]. 上海医学, 2011, 34(11): 818-821.

[6]Dauby N, De Wit S, Delforge M,et al. Characteristics of non-AIDS-defining malignancies in the HAART era: a clinicoepidemiological study[J]. J Int AIDS Soc, 2011, 14:16. doi:10.1186/1758-2652-14-16.

[7]Chapman C, Aboulafia DM, Dezube BJ,et al. Human immunodeficiency virus-associated adenocarcinoma of the colon: clinicopathologic findings and outcome[J]. Clin Colorectal Cancer, 2009, 8(4): 215-219.

[8]Bini EJ, Park J, Francois F. Use of flexible sigmoidoscopy to screen for colorectal cancer in HIV-infected patients 50 years of age and older[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(15): 1626-1631.