N端脑钠肽在心力衰竭诊治中的应用进展

赵瑞刚 蔡俊彦 王军力

心力衰竭是一组常见而复杂的临床综合征，是各种心脏病的严重阶段，近年来有年轻化趋势。由于早期心力衰竭常无临床表现，且目前HF的诊断一般依靠临床体征和影像学等辅助检查来判断，缺乏反映心功能不全的客观指标，许多无症状的心力衰竭患者不能得到有效的药物干预治疗［1］。脑钠肽(BNP)是一种主要由心室分泌的多肽类心脏激素，具有利尿、利钠、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的作用。BNP作为心力衰竭诊断和预后评估的独立危险因子已得到广泛认同［2，3］。N 末端脑钠肽原(NT-proBNP)是BNP前体肽分裂后的N端片段。研究证实，与BNP比较，NT-proBNP在血浆中的浓度更高，半衰期长因而在评定心功能不全方面比BNP更敏感［4］。有研究表明血清NT-proBNP水平是反映心功能状态的强有力的客观指标，可用于心力衰竭病情和预后的评估［5］。现就NT-proBNP的生物学特点及其在心力衰竭的临床应用研究现状做一综述。

1 NT-proBNP的生物学特性

NT-proBNP是BNP激素原(proBNP)分裂后产生的无活性的N端片段，主要在心肌细胞受到的容量负荷和压力负荷增高时由左心室分泌。心肌细胞首先合成含108个氨基酸的proBNP，之后在内切酶的作用下切割为N端含76个氨基酸的NT-proBNP和C端含32个氨基酸的BNP，二者来源相同并且等摩尔分泌。检测NT-proBNP可以反映体内心肌细胞受到的容量负荷和压力负荷的大小。NT-proBNP为一直链结构，不具有生物学活性，其主要清除途径是肾小球滤过，在心力衰竭患者中的浓度较BNP高1～10倍，与BNP相比更有利于心力衰竭的诊断。在运用生物工程技术合成BNP进行治疗时，NT-proBNP的测定避免了药物BNP对体内BNP浓度测定的干扰，可以真实反映体内BNP水平。但对于肾功能中度或重度受损的患者，NT-proBNP的测定受到肾功能的影响较大，难以真实地反映肾功能异常患者的心功能情况。

2 NT-proBNP在正常人的参考范围

NT-proBNP在正常人的参考范围国内外报道不一，2003年9月欧洲心脏病学会年会报告了一项在医院急诊科进行的BNP评价急性呼吸困难研究，结果发现对于急性呼吸困难患者的病因诊断，通过低BNP浓度(＜100 ng/L)排除心力衰竭，并对高BNP浓度(＞500 ng/L)患者立即开始有效治疗，该报告较早报道NT-proBNP在正常人的参考范围。Fragopoulou等［6］对希腊健康人群的研究得到结论：性别是影响NT-proBNP水平的主要原因，随后为年龄、体质量指数和肾功能。Galasko等［7］认为，NT-proBNP值97.5%的上限，在45～59岁男性为100 ng/L，女性为64 ng/L;年龄≥60岁的男性为172 ng/L，女性为225 ng/L，该报道排除了性别、年龄、体质量指数和肾功能等影响NT-proBNP的因素，因而目前广泛采用此结论。

3 引起NT-proBNP升高的因素

除了心力衰竭可引起NT-proBNP升高外，尚有很多可引起其升高的因素，充分了解可以引起NT-proBNP升高的因素有助于心力衰竭患者的鉴别，且在这些患者中测定NT-proBNP有助于疾病严重程度和预后的评价。Baggish等［8］总结了除心力衰竭外可引起NT-proBNP升高的因素，包括：(1)心肌疾病(如肥厚型心肌病、限制型心肌病)、心肌浸润性病变(如淀粉样变、病毒性心肌炎、心肌球形综合征等);(2)心脏瓣膜病变，如主动脉狭窄、二尖瓣狭窄和关闭不全;(3)心律失常，主要是心房颤动;(4)肺心疾病综合征，如肺动脉高压、肺栓塞、睡眠呼吸暂停综合征等;(5)其他疾病，如贫血、缺血性脑卒中、感染性休克、烧伤等。

4 NT-proBNP在心力衰竭中的应用

4.1 对充血性心力衰竭的诊断价值 Gustasson等［9］对367例怀疑心力衰竭的患者进行NT-proBNP测定和心脏超声检查，结果表明，左心室射血分数(LVEF)≤40%、≤30%患者NT-proBNP的受试者操作特征曲线的曲线下面积分别为0.87和0.93，以125 pg/ml(＜75岁)为切点，LVEF≤40%患者其诊断灵敏度、特异度分别为97%、46%，阳性、阴性预测值分别为15%、99%，LVEF≤30%患者其诊断灵敏度、特异度分别为100%、56%，阳性、阴性预测值分别为7%、100%，以450 pg/ml(＞75岁)为切点并不能提高诊断率，也就是说 NT-proBNP＜125 pg/ml能有效地排除心力衰竭。国外多中心大样本应用NT-proBNP诊断心力衰竭的研究表明，NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值，从而使其能很好地排除心力衰竭，提高了其对心力衰竭的诊断率。史晓敏等［10］采用酶联免疫吸附试验测定血清NT-proBNP，结果NT-proBNP诊断心衰和左室收缩功能不全的临界值分别为127.2 pg/ml和667.0 pg/ml，此时诊断心衰和左心室收缩功能不全的灵敏度和特异度分别为73%、100%和91.7%、85.7%。

4.2 对舒张性心功能不全的诊断价值 心力衰竭包括收缩功能不全和舒张功能不全，其中舒张功能不全占心力衰竭的40%～50%。评价心脏舒张功能的最佳方法是应用心导管检查测定左心室舒张末期充盈压，但因其为有创检查且价格昂贵，难以在临床上推广应用。多普勒超声心动图是目前临床上应用最广泛的评价舒张功能的无创性技术，但其灵敏度不高，存在假性正常化等弊端，且受心率、年龄、心室负荷状态和操作者的技术水平等因素的影响，临床应用有一定的局限性。目前NT-proBNP主要应用于收缩性心力衰竭的诊断、鉴别诊断及预后分析。但也有研究发现NT-proBNP在舒张性心力衰竭同样具有相似的临床意义［11，12］，研究发现治疗后 NT-proBNP浓度下降与再住院率减少、长期预后改善有关［13］，因此，可用检测NT-proBNP浓度来作为评价舒张性心力衰竭的诊断及药物治疗效果指标。

4.3 对心力衰竭治疗效果的判断 NT-proBNP可用于心力衰竭患者治疗中药物的选择及疗效监测［14］。NT-proBNP可以用来指导利尿剂和血管扩张剂的应用，有可能代替Swan-Gans漂浮导管测定肺毛细血管楔压来指导调整血管扩张药物的剂量，若患者NT-proBNP很高，治疗无效，则可采取其他治疗措施，如心脏移植、植入心室辅助装置和埋藏式心脏复律除颤器［15］。Murdoch等［16］对使用血管紧张素转换酶抑制剂的慢性心衰患者根据血浆NT-proBNP水平给予剂量上的相应增减，不仅可以降低血浆NT-proBNP水平，而且可以明显减慢心率及平均动脉压。在治疗前NT-proBNP水平较高的左心室功能不全患者，使用卡维地洛(β-受体阻滞剂)治疗后降低了病死率，减轻了心力衰竭，提示NT-proBNP可作为选择β-受体阻滞剂治疗心衰的一项指标。根据NT-proBNP浓度变化来指导心力衰竭患者的治疗，评价治疗效果，及时调整治疗方案，这对减少再住院、病死率有重要意义，持续保持NT-proBNP在其目标水平的患者远期预后较好。

4.4 在心力衰竭预后评估及危险分层的应用 近年来研究表明，NT-proBNP水平的检测，能够客观、精确地反映心力衰竭患者的严重程度，并与美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、LVEF、A～D分期三者具有良好的相关性［17］。多年以来，临床医生对心力衰竭患者心功能的评判运用的是NYHA分级方案。这种分级方案仅凭患者的主观陈述，干扰因素较多，有时症状与客观检查有很大的差距，且患者之间的个体差异也较大;而NT-proBNP浓度反映心脏的代偿功能，可以用来定量、客观、准确地评价心功能状况。江芳等［18］测定了135例病情稳定的慢性心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平，并随访2年，结果发现，随访期间发生心血管事件和死亡的患者血浆NT-proBNP水平显著高于未发生事件的患者;66例血浆NT-proBNP水平超过平均值的患者，在随访期内有11例(16.7%)死亡，30例(45.4%)发生心血管事件，而在血浆NT-proBNP水平低于平均值的患者中，随访期内无1例死亡，心血管事件的发生率仅为11.9%。心功能不全患者血浆BNP水平每增高10 ng/L，其27个月内的死亡危险性增高约4%，说明NT-proBNP在慢性心力衰竭患者的预后评估及危险分层中具有重要作用，是心力衰竭患者出院后死亡或心血管事件再住院的强有力预测指标。

4.5 在急性心肌梗死(AMI)的应用 AMI是常见急症，早期、快速、准确的诊断以及预后评估对于指导临床医生采取合理的治疗措施有重要意义。AMI时BNP的分泌主要位于梗死区与非梗死区交界处，此处室壁张力最大［19］。室壁张力受梗死面积、左心室形态改变、心肌机械应力等因素影响，因此BNP的测定能反映梗死面积和左心室功能，血浆BNP水平与AMI的梗死面积呈正相关，与LVEF呈负相关，BNP可作为AMI疗效观察的客观指标之一［20］。血浆BNP水平升高，具有预测价值，可作为缺血范围和严重程度及左心室功能受损的指标，进行危险分层并指导进一步治疗［21］。血浆BNP增加的程度与梗死的面积呈正相关，心肌梗死后血浆BNP持续升高与进展性心室重构有关［22］。严密观察BNP浓度可以进行早期干预治疗。

尽管NT-proBNP没有BNP的生物活性，但由于具有半衰期长、稳定性良好等特点，作为心脏功能敏感的标记物，在心血管疾病尤其是急慢性心力衰竭早期诊断、治疗、预后判断中起着非常重要的作用。检测简便易行，利于基层开展。随着研究深入，NT-proBNP将有可能开辟心血管疾病尤其是心力衰竭诊治及预后评估的新模式。

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