非酒精性脂肪肝病的临床研究进展

庞关义

(天津市津南区小站医院内科， 天津 300353)

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholik fatty liver disease，NAFLD)是一类消化内科常见的，以与乙醇摄入无关、肝细胞脂肪变性及脂质蓄积为临床特点的肝脏脂肪变性［1］。NAFLD的发病机制较为复杂，体内脂质代谢动态平衡失调，导致脂类物质肝脏过度贮存是其主要发病机制，当肝脏脂肪含量超过肝脏总重的5%即可定为脂肪肝［2］。研究表明BMI过高、高血脂症、糖尿病和35－50岁年龄段均是NAFLD的独立危险因素［3］。近年来，其患病率逐年升高，国内北京、上海和广州等地区的患病率已达15%左右，并有低龄化的趋势［4］，而NAFLD的高发也增加了肝硬化和肝癌的潜在危险性。

1 流行病学特征

不同国家NAFLD的患病率略有不同，成年人约为10－24%左右，其中西方国家由于饮食及体质的因素发病率普遍较高，约为20%－30%［5］，日本的一项基于3432名成年人的流行病学调查表明NAFLD的患病率约为9.3%［6］。近几年，随着国内对NAFLD认识的不断加深，关于我国各地居民NAFLD患病率的研究不断涌现，北京、上海和广州等地区的患病率已达15%左右，杨兴祥等通过问卷调查成都市12152例成人，NAFLD的患病率为12.3%，其中男、女性分别为15.5%和7.0%，且 51－60 岁为患病高峰阶段［7］。黄喜顺等［8］对漳州地区7850份健康体检资料分析发现NAFLD检出1146例(14.6%)，男性患病率高于女性，但55岁以后的女性患病率最高。资料表明近10年内NAFLD有低龄化的趋势，尤以肥胖儿童突出，国内报道称肥胖儿童和青少年中NAFLD的检出率高达23.3%－59.6%，显著高于国外，这也与近几年，国内儿童过度肥胖有关［9］。此外，研究还发现某些特殊人群如糖尿病、高血压等，患NAFLD的几率可高达45%以上［10］。

2 危险因素分析

随着研究的深入，学界对NAFLD相关危险因素意义研究的认识较为统一，大量研究表明年龄、性别、种族、代谢综合征(MS)、肥胖及运动均与NAFLD的发生密切相关［11］。杨兴祥等研究发现成年男、女性的患病率约为2:1，但随着年龄的升高，女性的发病率逐渐升高，当55岁以后女性的患病率出现高于男性的现象，推测可能与体内激素水平有关，朱方超等发现男性患病高峰期往往出现在40－60岁，而女性则出现在50－70岁。NAFLD与基因相关性研究表明不同人种具有不同的患病率，在早期移居欧洲的非洲移民，其患病率显著低于普通欧洲居民。肥胖是目前已公认的危险因素，BMI超过正常30%的肥胖患者，其患病率升高约4.6倍，尤其是儿童。国外研究表明合并MS的患者，其NAFLD的发生率显著升高，NAFLD可能为MS在肝脏的表现形式，而其中胰岛素抵抗则是发病基础［12］。众多因素中唯以运动是 NAFLD的保护性因素，每周运动3次以上，每次30min，可显著降低空腹胰岛素水平，降低NAFLD的发生率［13］。

3 发病机制

国外最早提出认为NAFLD的发生存在“二次打击”，即由胰岛素抵抗和高胰岛素血症，引发脂肪蓄积，并降低了肝细胞的损伤抵抗力(“第一次打击”)，随后各种致病因素共同作用于肝脏细胞，导致本已抵抗力下降的肝脏细胞在氧化应激的作用下发生气球样变、坏死性炎症，这也称为“二次打击学说”［14］。近年来，随着研究的深入，部分学者提出了“四次打击”学说，即在原有“二次打击”的基础上，当炎症持续存在后，机体开始对受损伤的肝脏细胞进行修复，发生肝脏纤维化(第三步)，随着其进一步发展，肝脏微循环障碍，组织细胞缺血坏死，肝小叶重建，最终导致肝硬化，即“第四次打击”。无论是二次打击或四次打击都认为胰岛素抵抗是NAFLD发生和进展的中心环节，且在肝纤维化及肝硬化的发生和进展过程中扮演重要角色。此外，研究表明肿瘤坏死因子(TNF－α)、家族趋化因子CC、氧化物酶体增殖物激活受体－r(PPAR－r)、脂联素等细胞因子的关系也十分密切，其中TNF－α在肝脏损伤中最早出现，与脂肪累及水平有关，并具有促使其他细胞因子释放的作用;家族趋化因子CC则主要是在炎症病理过程中诱发氧化应激及间质降解;PPAR－r是一种核转录因子，研究表明其与脂肪性肝炎的发生具有一定关联［15］;脂联素则是肝脏脂肪变的保护性因素，其提高机体对胰岛素的敏感性。

4 NAFLD的诊断

NAFLD的早期诊断对其预后具有重要的临床意义，目前临床上主要采用B超、CT、肝细胞活检及3.0T磁共振氢波谱成像技术结合实验室检查进行诊断。其中B超和CT是临床应用较为广泛的诊断技术，能够明确脂肪浸润的范围，但对于肝细胞损伤的程度则无法判断，此外，误诊为肝部恶性肿物的几率也很高［16］。目前肝细胞活检技术应用得到普及，其也是确诊NAFLD的最有利证据，若检出大泡性或以大泡性为主并伴有小泡即为NAFLD的典型病理改变。近年来，随着磁共振技术的发展，3.0T磁共振氢波谱成像在诊断NAFLD时具有较高的精确及准确度，且无需经受穿刺的痛苦，国外病例对照研究表明其能够根据脂封组成和波峰下面积分析肝内脂肪的病变程度［17］。

5 临床治疗方法

5.1 非药物治疗:运动及饮食综合疗法在治疗NAFLD方面备受推崇，尤其是儿童，肥胖及高血脂、高血糖等MS都是NAFLD的危险因素，而通过控制饮食及适当运动可达到降低血糖、血脂，减轻体重的目的，此外，研究发现通过限制饮食，降低体重进而降低内脏脂肪含量后，还可以降低体内胰岛素抵抗，并增加组织对胰岛素的敏感性，改善MS，因此，运动及饮食已被公认为非药物治疗的首选方案［18］。罗文等通过对106例NAFLD患者实施以饮食调节、运动为核心的阶段性改变模式行为指导疗法，1年后各项生化指标显著改善，总有效率达 83.9%［19］。目前学界普遍提倡NAFLD患者每周减重1.6kg，肥胖儿童每周减重0.5kg，或每日步行3000m，耗时30min，每周5次，即可有效限制NAFLD的发展，逐步达到治疗的目的。饮食方面，王艳兵等认为NAFLD患者能量摄入应控制在4186.8－6280.2KJ，其中碳水化合物占 50－60%，蛋白质占10－20%，且脂肪不超过30%［20］。

5.2 中医治疗方法:祖国医学对NAFLD认识已久，将其归为“痰症、肥胖、痞满、胁痛和湿阻”等范畴，部分研究认为NAFLD是饮食不节、情志不调、劳逸过度、导致肝失疏泄，脾失健运，肾精不足，湿热内结，痰浊郁结，瘀血阻滞，痰湿瘀阻互结，痹阻肝脏脉络所致［21，22］。辩证分型方面，何勇根据 NAFLD 的临床表现将其分为肝郁气滞型、气血瘀阻型、痰浊内阻型和正虚瘀结型等，并采用不同加减组方治疗，获得较好效果［23］。中药组方在治疗NAFLD具有独到的效果，田广俊等［24］采用调肝消脂汤治疗40例NAFLD，结果总有效率达90.5%。此外，中成药治疗方面，宓余强等［25］以健肝降脂丸治疗后，NAFLD患者的临床症状和实验室指标均显著改善。

5.3 西医治疗方法:目前，西医治疗仍是NAFLD治疗的主要手段。其中药物主要是针对病因，通过改善胰岛素抵抗，抗氧化，抗毒性细胞因子，保肝和降脂达到治疗目的。胰岛素增敏剂临床上以二甲双胍和噻唑烷二酮类药物为主，前者是通过改善机体胰岛素抵抗达到治疗目的，国外一项随机对照研究表明，二甲双胍能显著改善患者肝脏脂肪蓄积及纤维化程度［26］，而罗格列酮虽可显著改善NAFLD患者的肝脏功能及其病理改变，但存在体重增加和肝脏毒性的不良反应，极大的限制了其使用［27，28］。维生素A和E、水飞蓟宾等是常见的抗氧化剂，其通过改善体内的氧化－抗氧化环境的异常，达到改善体脂分布异常和脂质代谢紊乱的状态，也是治疗肝脂肪性炎的靶点之一。针对TNF－α等与NAFLD发病相关细胞因子的治疗药物，如己酮可可碱、中和抗细胞因子抗体等亦可通过降低体内相关细胞因子的含量，达到治疗目的，临床症状亦有改善，但血脂和BMI改善不明显。此外，熊去氧胆酸、调脂药物及护肝药临床也有应用，主要是与其他药物联合使用，其中以熊去氧胆酸应用效果最好［29］。

综上所述，国内NAFLD的患病率逐年升高，并呈低龄化的趋势，其发生主要与多方面因素有关，其中不健康的生活方式占主导地位，治疗上仍无特效疗法，若诊断及时，采取以饮食、运动为主疗法，配合药物治疗，预后往往较好。

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