禽流感病毒的研究与进展

司存武，施弘宇，蔡 航

(武警黑龙江省总队医院，黑龙江哈尔滨150076)

流感病毒是唯一的能在短时间内引起世界范围大暴发的病毒，对人类带来了巨大的灾难和造成了严重的经济损害［1］。在二十世纪，人类发生了四次流感大流行，其中2009年4月在墨西哥爆发的甲型H1N1流感到目前为止仍然在世界范围内广泛传播并引起人类恐慌。自从首次报道禽流感至今，世界大部分国家和地区均相续有过禽流感发生的记录或报道。由于禽流感的波及范围广、传播速度快，造成严重的经济损失，世界动物卫生组织(OIE)将高致病性禽流感列为A类传染病［2］。本文拟通过复习国内外的相关文献，对禽流感病毒的基因结构、蛋白功能以及人感染高致病性禽流感的诊断和治疗等方面的问题进行综述，希望能对以后的临床工作有所帮助。

1 病原学

1.1 禽流感的病原

禽流感病毒属于正黏病毒科流感病毒属的A型流感病毒，病毒粒子的直径为80～120 nm，呈球形、杆状或长丝状。病毒主要由囊膜和核衣壳构成。根据病毒核蛋白(NP)和膜蛋白 (MP)抗原及其基因特性的不同分为 A、B、C三型［3］。

1.2 流感病毒的结构

1.2.1 流感病毒基因组结构:禽流感病毒 (AIV)的基因组由8条单独的负链RNA组成，共编码8种结构蛋白:血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基质蛋白1(M1)、基质蛋白2(M2)、聚合酶蛋白(PB1、PB2、PA)和2种非结构蛋白(NS1和NS2)。其中，HA和NA处于囊膜表面，是病毒毒力的主要蛋白，在病毒感染与致病过程中起重要作用。每一条流感病毒RNA都以不同的核糖核酸蛋白复合体形式存在。AIV本身具有依赖RNA的RNA多聚酶，其mRNA是在宿主细胞内依赖其本身的RNA多聚酶而合成的［4］。

1.2.2 病毒的蛋白质功能:①血凝素 (hemagglutinin，HA)，HA是流感病毒囊膜纤突的主要成分之一。细胞受体和HA受体结合位点的结构是决定流感病毒宿主特异性的主要因素［5］。②神经氨酸酶(neuram in idase，NA)由病毒核糖核酸片段6编码另一个主要的表面抗原。从感染细胞释放病毒颗粒并在呼吸道蔓延，神经氨酸酶抑制剂的靶标。③PB1、PB2、PA:病毒聚合酶基因。A型流感病毒的RNA聚合酶分为 PB1、PB2、PA 三个亚基［6］。④非结构蛋白(nonstructural proteins，Ns)，主要调节宿主的免疫反应［7］。⑤核蛋白(nueleo protein，NP)主要功能是使病毒RNA形成核糖核蛋白复合体，以此来稳定vRNA，使其免受核糖核酸作用。⑥基质蛋白(matrix protein，MP)片段7编码的蛋白被称为M1，部分分子量较小的蛋白称为M2。M1构成病毒的基质膜，具有型特异性。M2是一种跨膜蛋白，其作用是在HA合成过程中作为离子通道控制高尔基体内的pH。

1.2.3 病毒的抗原性变异:AIV很容易发生变异，诱发AIV发生变异的主要机理有抗原性变异。变异表现在两个方面:抗原漂移(Antigenic Drift)和抗原转变(Antigenic Shift)［8］。

2 感染人类的流行病学

虽然家禽感染禽流感病毒A(H5N1)较普遍，但是人类感染H5N1现象少见。感染H5N1患者的中值年龄大约18岁，90%的患者年龄不超过40岁，大龄成年患者不多。所有病例的死亡率为61%，在10～19岁患者中最高，在50岁或以上患者中最低。绝大部分患者在感染H5N1之前是健康的。在天气凉爽的几个月里感染H5N1患者数量增加，并且在家禽中的爆发数量也增加。虽然呼吸道感染H5N1的确切途径和位置没有完全明确，但是直接从鸟类传播至人类的H5N1病毒仍是人类感染的主要方式。呼吸分泌物和所有体内流体都可能是潜在的传染源。在感染H5N1的患者中有四分之一以上的感染源是未知的，环境和人之间的传播仍然具有可能性。H5N1感染是否能从人类胃肠道起始现在还是未知的。部分专家认为，候鸟的迁徙也是传播途径之一，病毒通过候鸟传播，致病范围将会扩大，对控制禽流感发生也将是不利的。

3 临床表现及治疗

3.1 临床表现:目前，由H5N1引起的疾病呈现典型的严重肺炎，并且能快速导致急性呼吸窘迫综合征。自2005年以后不伴有肺炎的发热性上呼吸道感染在儿童中频繁发生。早期诊断和抗病毒治疗可改变这类疾病的临床病程。少见胃肠道综合征。白细胞减少症、淋巴细胞减少症、轻度—中度血小板减少症以及转氨酶水平的增加比较常见。其他异常现象包括肌酸磷酸激酶水平提高、血清蛋白减少以及弥散性血管内凝血［9］。

3.2 治疗:目前尚无特异的禽流感治疗方法，临床上主要采取对症支持疗法及抗病毒治疗。①对疑似和确诊患者应进行隔离治疗。加强通风和空气消毒。②可应用解热药、缓解鼻粘膜充血药、止咳祛痰药等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其他水杨酸制剂的药物，避免引起儿童Reye综合征。③抗流感病毒治疗:及早应用抗流感病毒药物治疗，在发病1～2 d内使用才能取得最佳疗效。现有抗流感病毒药物主要有离子通道M2阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两类。a离子通道M2阻滞剂:离子通道阻滞剂是通过阻抑M2离子通道来抑制甲型流感病毒进人细胞后脱衣壳，阻止病毒复制的启动，是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)两种。早期应用可阻止病情发展、减轻病情、改善预后。金刚乙胺的口服吸收率可达90%，其血药峰值浓度为金刚烷胺的44% ～46%。口服金刚烷胺或金刚乙胺治疗，可在1～2 d内减轻发热，缓解全身性及呼吸道症状。在发病48 h内应用，与安慰剂相比，两药均能减少病毒外排，并可缩短病程1 d左右。金刚烷胺成人剂量每日100～200 mg，儿童每日5 mg/kg，分2次口服，疗程5 d。该类药物有明显的头晕、嗜睡、易激动，甚至共济失调等中枢神经系统副作用。另外，使用上述两药治疗流感，约1/3患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2～3 d耐药。该类药物副作用过大，并且易出现耐药毒株，因而限制了其在临床上的应用。b神经氨酸酶抑制剂:神经氨酸酶抑制剂是一类新型的抗流感病毒药物。由于疗效和安全性优于其他抗流感病毒药物，因此具有良好的临床应用前景。目前已应用于临床的神经氨酸酶抑制剂有以下两种:扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir)。扎那米韦口服生物利用度低，只有2%，体内分布容积小，肾脏清除快，所以该药只能作为局部用药，经鼻腔或口腔吸入给药。该药最常见的副作用是鼻部不适、腹泻、恶心、头痛、支气管炎、咳嗽和咽痛等。奥司他韦是第2个上市的神经氨酸酶抑制剂。最近有研究证实口服奥司他韦既具有治疗急性流感的作用也具有预防季节性流感的作用。对流感相关疾病的保护效果高于对流感病毒感染的保护。为此该药对免疫抑制的人群更有意义。已证实对禽流感H5N1和H9N2病毒株有效。④加强支持治疗和预防并发症:充分休息、多饮水、注意营养，饮食要易于消化，特别是儿童和老年患者。密切观察和监测并发症，抗菌药物仅在明确或有充分证据提示继发细菌感染时使用。

4 防控措施

目前尚无有效的疫苗可以预防感染，仍需重视传染病的防控基础环节。①控制传染源:开展禽流感疫情监测。一旦发现家禽感染流感病毒，应按照《动物检疫法》有关规定，对疫源地进行彻底消毒，对病人及疑似病人进行隔离。②切断传播途径:对发现有病禽的养殖场、销售病禽的摊位、患者所在单位、家庭等进行消毒，对病死家禽等应就地焚烧并深埋;收治患者按禽流感、SARS标准做好隔离消毒;标本按照不明原因肺炎病例要求进行运送和处理。③保护健康人群:避免接触流感样症状(发热超过38℃、咳嗽、流涕等)或急性呼吸道疾病患者;注意个人卫生，勤洗手;避免到人群密集的场所;咳嗽或打喷嚏时应以纸巾、衣物等掩住口鼻;出现流感症状时，应自行佩戴口罩立即就医。④加强感染控制措施，注重标准防护:流感样症状患者应佩戴口罩，疑似、确诊患者应做好隔离;医务人员要做好个人防护，上岗应佩戴外科口罩，必要时佩戴目镜或防护口罩;加强手卫生，可使用快速手消毒剂;对门诊、急诊、发热门诊、感染性疾病等科室应加强室内通风，保障空气质量。

5 思考与展望

目前，我国大部分地区已进入冬季，天气寒冷、空气流通差等自然因素，加之不同地域之间的人员及物资流通日益便捷，各地卫生部门必须加强合作，强化监控和管理措施，预防禽流感病毒在人群中大范围播散。

［1］ 苏敬良，高福，索勋.禽病学［M］.11版.北京:中国农业出版社，2005:147－177.

［2］ Alexander DJ.Highly pathogenic avian influenza(fowl plague).In OIE Manual of standards for diagnostic tests and vaccines，3rd ed［M］.Office International des Epizooties:Paris，1996:155 －160.

［3］ Horimoto T，Kawaoka Y.Pandemi threat posed by avian influenza A viruses［J］.Clin Microbiol Rev，2001，14:129 －149.

［4］ Nakajima K.Influenza virus genome structure and encoded proteins［J］.Nippon Rinsho，1997，55(10):2542 － 2546.

［5］ 曹梅，田夫林，庄文忠.禽流感病毒血凝素分子生物学研究进展［J］.动物医学进展，2004，25(2):352－370.

［6］ 甘孟候.禽流感［M］.2版.北京:中国农业出版社，2002:15－79.

［7］ Seo SH，Hoffmann E，Webster RG.The NS1 gene of HSN1 influenza viruses circumvents the host anti－viral cytokine responses［J］.Virus Res，2004，103(1 －2):107 －113.

［8］ Els MC，Air GM，Murti KG.An 18－amino acid deletion in an influenza neuraminidase［J］.Virol，1985，142:241 － 247.

［9］ 彭光涛，夏春玲.禽流感诊断研究进展［J］.内江科技，2010，5:43.