医院液体制剂中防腐剂的应用

2013-04-08庄俊鹏黄献川

哈尔滨医药 2013年5期

庄俊鹏，黄献川

(福建医科大学附属漳州市医院，福建漳州363000)

医院制剂室一般条件下在配制液体制剂的过程中很难完全杜绝微生物的污染，且药品使用过程中使用者多次启封也容易造成污染，因此配制液体制剂时，就需要选择适当的防腐剂，以保证药品质量，保障临床用药安全。

1 医院制剂常用的防腐剂

防腐剂是指能防止或抑制病原微生物生长发育的化学药品，理想防腐剂应具有以下特性:防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，在长期贮存过程中不分解、不沉淀;有足够的溶解度，能达到有效抑菌浓度;在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味，对人体无毒、无刺激，抑菌谱广，抑菌能力强，能在较广的PH范围内对大多数微生物发挥抑菌效果[1］。目前医院制剂中，常用的防腐剂有以下几种。

1.1 羟苯酯类:羟苯酯类又称作尼泊金，该类防腐剂随碳链的增加，亲水性降低，抗菌效力增加，作用机制为其未解离的分子亲油性强，易透过细胞膜进入细胞内，与病原微生物酶系统结合影响或阻断其新陈代谢，从而起到防腐作用[1］本品具有广谱杀菌作用，对霉菌的抑菌效能较强，但对细菌的抑制效果较弱[2］。目前该类最常用的品种为羟苯乙酯，羟苯乙酯在PH值3～6的酸性溶液中性质稳定，PH值大于8则逐渐水解，作用减弱，防腐浓度为0.03% ～0.15%。羟苯乙酯在外用制剂中大剂量使用对皮肤细胞有一定的毒性[3］。

1.2 苯甲酸类:苯甲酸类防腐剂主要包括苯甲酸及苯甲酸钠，防腐效力也与未解离的分子数相关，PH值较低时，未解离酸分子不多，抑菌力强。苯甲酸类对酵母菌、霉菌及部分细菌效果好，防腐最佳PH值2.5～4，PH值大于5时几乎无活性[4］。该类防腐剂在我国广泛应用于食品，饮料中，其对人体的毒性越来越受到关注，且其对人体的毒性有叠加作用[4］，现在许多发达国家已经停止使用苯甲酸类，而选用山梨酸类防腐剂[5］。

1.3 山梨酸类:山梨酸类对霉菌、酵母菌和需氧性菌均有显著抑制作用，对厌氧菌性芽孢菌、嗜酸乳杆菌效果差，毒性仅为苯甲酸的1/4，防腐效果是苯甲酸钠的5～10倍[5］，适用PH值范围较苯甲酸广，PH值3时效果最好，PH值6.5以下有效，与过氧化氢合用，抗微生物活性显著增强。

1.4 季铵盐类:季铵盐类防腐剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解。该类防腐剂适用范围广，PH值3～9范围内均有抑菌活性，但在碱性条件下作用较强[6］。其与水杨酸盐、磺胺类的钠盐、氯霉素等类存在配伍禁忌，且较高浓度时会引起明显的皮肤红肿、发干等现象[1］。该类常用的有苯扎氯铵、苯扎溴铵(新洁尔灭)度米芬等，多数用于外用制剂。

1.5 洗必泰:洗必泰作为防腐剂的用量为0.02% ～0.05%，除对嗜酸杆菌、芽孢、霉菌和病毒无效外，对其他革兰氏阴性和阳性细菌都有效，如本品与苯甲醇、苯扎氯铵等合用，对绿脓杆菌的杀菌力增强[2］，适用范围PH值3～9，最佳PH值6～9，多用于外用制剂。

2 液体制剂中防腐剂的选择

2.1 根据PH值选择溶液防腐剂:在多数的液体制剂都可用羟苯乙酯作为防腐剂，该防腐剂适用于酸性、中性及弱碱性制剂，通常内服制剂使用浓度为0.05%，外用制剂使用0.1%浓度，五官科制剂可使用0.03%浓度。对于酸性液体制剂，也可选用苯甲酸类或山梨酸类防腐剂。而在碱性较大(PH＞8)的液体制剂中，则不宜选用以上几种防腐剂，虽然在碱性条件下，细菌霉菌均不宜生长，但在实际工作中，也能检出细菌污染[7］，我们可以选用杜米芬、新洁尔灭、洗必泰等能在碱性条件下也能有较好抑菌能力的防腐剂。

2.2 根据制剂成分选择防腐剂

2.2.1 高浓度盐溶液防腐剂的选择:在高浓度的盐溶液中，如50%硫酸镁溶液，由于具有盐析作用，羟苯酯类防腐剂无法在溶液中达到有效抑菌浓度，则可选用0.01%杜米芬或0.03%苯甲酸等在液体中溶解度较大的防腐剂。

2.2.2 制剂成分对防腐剂有抑制作用:制剂中某些成分对防腐剂的使用效果也有一定的影响，含有表面活性剂的制剂，如果使用羟苯酯类、苯甲酸类防腐剂，则表面活性剂浓度越大，防腐剂的量也需随之增大，才能达到有效的防腐能力。因为这些防腐剂均是以未解离的分子状态来产生杀菌防腐作用，表面活性剂可与防腐剂产生络合作用，增加水溶性，降低脂溶性，从而降低了其对微生物细胞膜的通透性，使防腐能力下降[8］;在混悬剂中如含有氧化锌、炉甘石等混悬颗粒对防腐剂具有吸附性，也会影响防腐效果;季铵盐类与其他阴离子表面活性剂及软皂、枸橼酸盐等配伍会使作用减弱[2］。

2.2.3 制剂成分有防腐效果:有的液体制剂成分本身即有防腐效果:制剂含醇量在20%以上，即有防腐作用，如酊剂、醑剂等;含0.1% ～0.5%以上苯酚的液体制剂也不需加入防腐剂;含有30%甘油的制剂也具有防腐作用，如甘油护肤水，碳酸氢钠滴耳液等;水合氯醛溶液由于水合氯醛有抑菌作用，也不需要另外加入防腐剂。

2.2.4 需加入防腐剂的抑菌制剂:有的制剂中虽然含有能抑菌的成分，但效力不足，还需要加入适当的防腐剂。如甲麻滴鼻液，处方中含有0.5%甲硝唑，但是甲硝唑对其抗菌谱外的微生物无杀灭作用，故制剂中还需要加入0.03%羟苯乙酯为防腐剂;消毒防腐剂硼酸溶液，由于其本身防腐作用较弱，易被微生物污染，可加0.01%新洁尔灭为防腐剂;高浓度糖浆剂的蔗糖含量接近饱和，渗透压高，本身就有防腐能力，但含糖低的糖浆剂则易于染菌，需加入防腐剂。

2.3 防腐剂的联合应用:在实际工作中，我们也可将作用性质不同，抑菌范围有别的防腐剂共用，以增强防腐效果。比如苯甲酸的防霉作用较羟苯乙酯弱，而防发酵能力较羟苯乙酯强，二者联合应用对防止发霉和发酵效果好[6］;又如低浓度季铵盐类防腐剂对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌及霉菌的效果较差，与三氯叔丁醇及羟苯酯类合用后，便能收到良好效果;依地酸钠本身无抑菌作用，但可增强某些抑菌剂如洁尔灭等对绿脓杆菌的作用[2］。