再生障碍性贫血的发病机制的研究进展

张旻昱，蒋文明（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

再生障碍性贫血的发病机制的研究进展

张旻昱，蒋文明
（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

通过分析总结相关文献，从再生障碍性贫血的西医发病机制、中医病因病机等方面探讨及认识其发病机理的研究进展,以求为再生障碍性贫血的临床中西医结合治疗提供理论依据。

再生障碍性贫血；西医发病机制；中医病因病机；综述

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障[1]，是一种物理、化学、生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损，造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病。临床以贫血、粒细胞和血小板减少所致反复感染和出血为主要表现。再障是一种难治性血液病，其发病机制包括造血干细胞的诱导缺陷、骨髓间质的微环境衰竭、造血细胞生长因子的生成或释放受损以及骨髓的细胞或体液免疫受抑制[2]。

1 西医发病机制的研究

1.1 造血干细胞的诱导缺陷

AA是以造血干细胞的数量减少和质的缺陷为主所致的造血障碍，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪，以全血细胞减少、骨髓造血衰竭为主要表现的一组综合征。

骨髓间充质干细胞（BMSCs）是一种具有高度增殖、自我更新以及多向分化潜能的，存在于骨髓非造血组织中的多能干细胞[3]。资料表明AA患者骨髓间充质干细胞存在着质的缺陷，实验证明再障患者和正常对照组骨髓MSC体外培养发现，再障患儿BMSC存在数量减少、增殖能力降低等不同程度的生长异常。

研究表明各种免疫分子和间质细胞共同组成一个细胞因子网络，以销毁干/祖细胞以及造血干/祖细胞、骨髓间充质干细胞（MSCs）和angioblasts/血管内皮祖细胞。

1.2 骨髓间质的微环境衰竭

AA与造血干细胞以及造血微环境的改变均有关，与单纯外周血干细胞移植相比，骨髓中含有丰富的间充质干细胞，可以增加植入率，减少移植物抗宿主病（GVHD）的发生。

研究结果确认Th1和Th2细胞及Tregs功能异常的AA。Th1细胞无性限制的增殖是最有使抗原—驱动和诱发炎症的环境，并将加剧功能障碍的Tregs。

1.3 造血细胞生长因子的生成或释放受损

已有研究发现造血干细胞表面存在脂联素受体，脂联素可促进造血干细胞在体内外的增殖并提高其功能。再障患者血清脂联素水平与骨髓造血功能之间呈负相关，再障患者血清脂联素水平升高可能提示患者骨髓造血功能低下。再障患者往往出现骨髓增生低下，造血组织减少，脂肪组织增加。已有研究发现在造血干细胞表面存在脂联素受体，脂联素可促进造血干细胞在体内外的增殖，并可提高其功能，被认为是造血干细胞不可缺少的生长因子。

重型再生障碍性贫血，其特点是免疫介导的骨髓发育不全、全血细胞减少，可以被有效地治疗免疫抑制剂治疗或同种异体移植。有三分之一的患者是持久的、严重的血细胞减少与造血干细胞和祖细胞的免疫抑制的难治性疾病。血小板生成素可能增加造血干细胞和祖细胞的数量。

了解再生障碍性贫血的循环细胞因子模式，比较血浆可溶性细胞因子：血小板生成素、粒细胞集落刺激因子的CD40配体，趋化因子（C-X-C）配体5、趋化因子（C C）配体5、趋化因子（C-X-C）配体11、表皮生长因子、血管内皮生长因子、和趋化因子（CC）配体11，肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、趋化因子（CC）配体3、白细胞介素-1受体拮抗剂和肝细胞生长因子等，证明如促血小板生成素和趋化因子（CC）配体3可能是在临床实践中是非常有用的细胞因子。

1.4 骨髓的细胞或体液免疫受抑制

再障是一种与自身免疫性反应有关的血液病，该病的发生与T淋巴细胞对造血干（祖）细胞的直接免疫损伤有关[4-6]。AA患者的CD4+/CD8+T淋巴细胞比例失调,其比值降低。再障患者接受免疫治疗后，大多数患者的CD4+/CD8+T淋巴细胞比例可恢复正常。Th1/Th2细胞存在明显失衡，Th和Tc细胞向Th1极化，CD4+细胞在此调节中的作用更加突出[7]。大量实验研究结果表明，多数AA患者骨髓及外周血DC细胞、T细胞亚群分布及表型表达异常，如SAA患者DC表面共刺激分子CD86表达增高，提示其抗原呈递能力增强。

临床大量证据证明严重失衡的T细胞的免疫系统疾病如AA，通过有效的免疫抑制剂治疗反应良好。

研究Th17细胞对于再生障碍性贫血的作用，证明Th17免疫应答主要体现在疾病的发展过程的早期阶段。

1.5 相关基因突变

端粒酶（DKC1、TERC、TERT和NOP10）的复杂的基因突变导致过早端粒缩短，分别负责不同形式的血友病。再生障碍性贫血患者亦发现TERC 和TERT突变[8-11]。

研究表明线粒体DNA（mtDNA）突变可伴有再生障碍性贫血。大量多态性以及明显新的基因突变体现在AA患者的整个线粒体基因组，数据支持再生障碍性贫血的线粒体基因畸变[12]。

研究骨髓衰竭患者的端粒酶基因突变的发生率，并探索与端粒缩短的关系。AA患者的血液样本中证明有两个TERC突变[13]。

研究证明穿孔素基因突变是遗传易感性的获得性重症再生障碍性贫血（SAA）的发病机制的基础。穿孔素基因突变可能是异常增殖和激活细胞毒性T细胞的再生障碍性贫血患者的发病机制中的一个危险因素[14]。

2 中医病因病机

2.1 脾肾亏损

在中医学里，再障属于虚劳、虚损、血虚、血证范畴。中医根据慢性再障的发病特点及临床表现审证求因，认为再障发病在于脾肾亏损，肾虚髓亏。中医认为其基本病机在于肾虚，肾不藏精、生髓，髓不化血，强调“以肾为本、从肾论治。”如《景岳全书》“虚邪之至害必归阴，五脏之伤穷必及肾乃至此。”再障的骨髓造血能力下降，归根到底还是源于肾虚不能藏精，精不能生髓，髓不能化血。《灵枢·痈疽》云：“肠胃受谷，中焦出气如露，上注溪谷而渗孙脉，津液和调，变化而赤是为血，骨伤则髓消，不当骨空…血枯空虚…”，《灵枢·经脉》云：“人之生，先有精，精成而脑髓生，骨为干，脉为营，脉道以通，血气乃行…”；《张氏医通》也有：“精不泻，归精于肝而化清血…”的论述，说明精在血液生成中的重要作用。所以《灵枢·决气》所云：“何为血？岐伯曰：中焦受气取汁，变化而赤，是为血”等，故以肾为本。

2.2 髓海瘀阻

2.2.1 水瘀互结 水聚则可成痰湿病邪，加之慢性再障病久必有瘀血于内，痰湿、瘀血往往交互为患，胶结难化，成为慢性再障疗效不佳的原因之一。水瘀互为致病的主要因素，痰湿更可碍气碍血，加重病势。唐容川《血证论》也提到：“血积既久亦能化为痰水。”说明血瘀阻络则可留滞为痰饮。明·《病机汇论·湿门》曰：“血为湿滞。”《金匮要略》说：“血不利则为水。”《张氏医通》指出：“血薄血浊能致水。”《华佗神方》曰：“人生百病，最难者莫出于水。”

2.2.2 血瘀互阻 瘀血是再障发病过程中的病理产物，可出现在再障发病过程中的任何阶段，同时又可作为一种致病因素而加重出血，诱发感染，形成恶性循环，变证百出，缠绵难愈。再障的基本病机是脾肾两脏亏损，脾虚则气血生化无源，阴血不足，脉道空虚甚至枯竭，血流不及而发生瘀血内停；脾气亏虚，统摄无权，致血溢脉外而留为瘀血，正如《血证论》所说“离经之血虽清血，清血亦是瘀血。”其病机主要为脾肾亏虚，肝郁血瘀。

2.3 内热体质 内热体质是由于各种原因引起的机体阴阳失衡，以阴虚为主，或兼邪火，或兼伏邪为主要特征的一种体质状态，与血液病的发生可能存在某种内在的联系。一些慢性疾病如再障，由于劳损脾肾，精血生化乏源，以致阴精亏虚，肝木失涵，火失其制，外感温热邪毒，深伏阴分，发为伏热，耗伤肾精，损伤肾之生髓之力；另外，脏腑功能失调，肾精亏虚，引动肝胆相火，或克伐脾胃，后天气血生化乏源，或诱发阴分伏热之邪，进一步耗伤肾精，导致疾病缠绵难愈。肝的生理功能有二：藏血，主疏泄。《吴医汇讲》所说“虚劳之病……酒伤肺，则湿热熏蒸，肺阴消铄；色伤肾，则精室空虚，相火无制……大怒则肝火上炎而吐血。此五者，皆能劳其精血。”

2.4 毒入骨髓 毒邪在再障的发病中扮演着至关重要的角色。外毒入骨髓，炼精血为痰，从而产生了大量脂肪髓代替正常的骨髓；毒邪久恋蕴积，引起髓道癖阻，损伤骨髓造血微环境，则无以化生血液。内毒久留不去，造成毒邪在体内蓄积，加重了脏腑的亏损，阻滞气血的运行，久之形成癖血癖毒。另有认为毒邪可具体分为六淫毒邪、生物毒邪、物理化学毒邪、内源性毒邪。毒邪是多种原因导致脏腑功能紊乱，气血运行失常引起再障等血液病。《素问·五常政大论》中指出：“偏盛之气为毒。”尤在泾《金匮要略心典》中所说：“毒，邪气郁结不解之谓。”临床上许多血液系统疾病如再障的发病及病程进展皆与毒邪致病密切相关。

3 讨论

3.1 现代医学研究特点及方向

目前对再障的发病机制已有大量的研究，其中再障的发病机制经典学说：种子—虫子—土壤学说，即造血干细胞异常（种子学说）、免疫缺陷（虫子学说）和骨髓微环境损伤（土壤学说）。目前对于再障发病机理的研究日趋活跃，已逐渐深入到分子、基因水平[50-51]。

在整理和分析的过程中，笔者认为，再障发病机理未来的研究重点在两个方面：（1）深入研究再障患者的细胞免疫功能，特别是T淋巴细胞免疫功能的异常表现、致病机制及病因，对于正确阐明再障的免疫发病机制，进而指导免疫调控治疗将有重要意义，且有可能为其他免疫性疾病的研究治疗提供线索和思路。免疫异常反应在再障患者中具有极重要的意义，尤其是 T 淋巴细胞数量、亚群及功能的异常与再障密切相关。这也是T 细胞免疫抑制治疗（ATG/ALG+CSA等） 之所以能在获得性再障治疗中取得良好的疗效的原因。（2）同时，笔者也注意对患者发病前后及治疗前后的基因水平、造血微环境、免疫细胞、干细胞关联起来的研究非常少，从而在一定程度上影响了对再障发病机制的认识。目前免疫抑制疗法以及公认的骨髓移植疗法（生存率为75%）取得令人瞩目的显著疗效，但进一步明确再障的发病机制对临床治疗具有重要的指导意义，如何选择合适的治疗方案，减少复发、远期不良反应和并发症是今后研究的重点。

3.2 中医学研究特点及方向

中医认为再障的病因病机主要为脾肾亏损、髓海瘀阻、毒入骨髓及内热体质，其本质是肾虚，“肾为五脏之本，性命之根，主骨、藏精、生髓，藏元阴、寄元阳”，肾虚症状贯穿再障全过程。笔者通过集中对再障发病机制及中医病因病机文献的收集和整理，认为：（1）中医对于再障的病因病机理论研究仍需要大量临床科研数据支撑，多中心、随机、前瞻性研究是今后主要的研究方向。通过规范化研究，制定适于各级医院推广应用的慢性中医药干预方案/临床路径，将有助于进一步推动血液病中医药发展。（2）通过对于再障病因病机的研究，在此基础上辨证论治是中医学的特色，争取通过中医药治疗再障能达到减少并发症，免疫调节，减轻西药不良反应，以提高患者生活质量的目标。

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（本文编辑 李新刚）

The research progress of pathogenesis of aplastic anemia

ZHANG Min-yu,JIANG Wen-ming
(Hunan Traditional Chinese Medicine University,Changsha,Hunan 410208,China)

By analyzing and summarizing the related literatures, we researched the pathogenesis of aplastic anemia from the pathogenesis of western medicine and the etiology and pathogenesis of TCM, in order to provide a theoretical basis for aplastic anemia treated with integrated Chinese and Western medicine.

Aplastic anemia;Pathogenesis of western medicine;Etiology and pathogenesis of TCM;Overview

R556.5

2012-10-19

张旻昱（1984-），女，湖南长沙人，博士研究生，主治医师。

蒋文明，E-mail：nathan2000@yahoo.com.cn