胸膜间皮瘤病因及发病机理研究进展*

付雨菲，韩 丹

(昆明医学院附属第一医院影像中心CT室，云南昆明650032)

胸膜间皮瘤(pleural mesothelioma)是一种来源于胸膜间皮细胞的原发肿瘤，占胸膜肿瘤的5%，临床少见。胸膜间皮瘤可发生于脏层胸膜和壁层胸膜的任何部分，80%发生于脏层胸膜，20%发生于壁层胸膜;可发生于任何年龄，常见于40～60岁;近几年发病率有上升趋势，在我国为0.1/10万～0.6/10万［1］。根据胸膜间皮瘤的病理解剖特点将其分为局限型和弥漫型两类，前者发病率低于后者。局限型的多为良性，少数为恶性，来源于胸膜下间皮组织，常起自于脏层胸膜或叶间胸膜，多呈圆形或椭圆形的坚实灰黄色结节。弥漫型则均为高度恶性，病变广泛，进展迅速。恶性间皮瘤(malignant mesothelioma，MM)在组织病理学上分为上皮样、肉瘤样(纤维性)、混合性(双相型)三大类，预后极差，平均生存时间分别是18、8和11个月［2］。有研究采用云南大姚县产青石棉诱发大鼠胸膜恶性间皮瘤，观察诱发的间皮瘤生长情况及其病理形态学的改变，为临床研究胸膜间皮瘤提供实验依据［3］，了解发病机制有助于其诊断、治疗及预防。

胸膜间皮瘤是由环境、生物和遗传因素引起的肿瘤。在1960年Wagner等报告了一组胸膜间皮瘤在石棉矿工中流行的病例，第一次证明了石棉暴露和胸膜间皮瘤间的关系。现已认识到除了石棉，其他病因或辅助因子与其发生也有关，例如猿猴病毒(SV40)、遗传倾向和其他类似毛沸石的矿物纤维。这些因素也可能会导致胸膜间皮瘤在不同地理区域的发病率有重大不同。

1 石棉

石棉已被国际癌症研究中心(IARC)确定为致癌物。在美国和西方国家石棉被认为是导致恶性间皮瘤的主要原因。石棉是指一群天然水合硅酸矿物纤维，主要包括两种形式:蛇纹石石棉(温石棉)和闪石。发展为间皮瘤的风险取决于不同类型的石棉矿物纤维的暴露情况。间皮瘤的诊断可直接归属于职业的石棉接触，然而有证据表明间皮瘤可能来源于副职业的暴露(例如:妇女清洗丈夫工作服)和与职业无关的环境暴露。特发性或自发性间皮瘤可发生在没有接触石棉的动物和人，最近一个评论指出自发性间皮瘤在人类中的发生率为一百万分之一［4］。石棉所致的恶性胸膜间皮瘤潜伏期为30～40年，发病的高峰期在接触后45年［5］。不同的石棉种类引发恶性胸膜间皮瘤有不同。最常用的并且广泛应用于工业中的是温石棉。而青石棉则通常被认为是石棉中最致癌的类型，长而薄的纤维因为它们能够穿透肺引起多次损伤、组织修复和局部炎症被认为是更危险。闪石棉在MM发病机制中的作用是为人们广为接受，而温石棉是否能导致MM仍有争议。一些研究者认为温石棉可诱发间皮细胞的DNA损伤和染色体异常，另一些提出温石棉不能引起MM而是闪石棉污染温石棉所导致的MM。据统计西方国家80%的MM形成与石棉直接或间接接触有关，尽管普遍认为石棉是最常见的MM形成的相关因素，但石棉不能对培养的间皮细胞的表型有改变作用，说明可能存在其他与石棉相关或独立的致癌因素导致恶性间皮瘤。

最近的研究证明了TNF-α和NF-κB信号在介导人类间皮瘤细胞对石棉的回应中起关键作用。体内研究表明石棉暴露后有一个由大量单核巨噬细胞组成的炎症反应。巨噬细胞分化，这些细胞吞噬石棉而且作为回应释放TNF-α。同时，石棉引起的人类间皮瘤细胞表达TNF-α受体TNF-α1，并且刺激TNF-α的分泌(包括旁分泌和自分泌的影响)，TNF-α与其受体和激活的NF-κB通路，增加了人类间皮瘤细胞在石棉暴露中的生存百分比。而除了 TNF-α，TGF-β、PDGF 、IGF、IL-6 和 IL-8、VEGF、HGF等生长因子和细胞因子在石棉癌变机理和MM发病机制中有所作用。VEGF是一种对内皮细胞具有选择性影响的血管生成蛋白，参与体内许多正常的和病理的生命过程，包括肿瘤生长、转移、炎性反应和创伤愈合过程［6］。Konig 等［7］研究了90例MM的VEGF及其受体flt-1(fms-样酪氨酸激酶-1)，免疫组化检测发现间皮瘤细胞有VEGF表达，flt-1表达与组织分化相关(P＜0.013)，而且在肿瘤细胞及其相邻的巨噬细胞核微血管，均可检测到flt-1的表达。原位杂交也证实了上述结果。VEGF与flt-1的表达相关(P＜0.001)，两者共同表达可能表明MM有一潜在的自分泌环路。双相型和上皮型间皮瘤VEGF表达增加(P＜0.042)，原位杂交证实了VEGF mRNA表达的特异性。与西方国家石棉导致的恶性间皮瘤的高发病率相比，我国的恶性间皮瘤患者中有明确石棉接触史的患者很少，如此大的差异，使我国学者坚信在恶性间皮瘤的病因学中一定存在其他尚未发现的致病因素。

2 SV40

SV40是1960年由Sweet等用猴肾细胞培养制备脊髓灰质炎病毒疫苗时发现的，一种属于乳多空病毒科多瘤病毒属的环状DNA病毒。美国抗癌研究小组的报道增加了恶性间皮瘤的发生和SV40感染的联系，而来自芬兰和土耳其的实验结果表明该国的MM组织中并未发现SV40的存在，一些观点认为SV40的感染存在相当大的地域差异。在实验中通过对MM组织采用PCR方法检测结果显示，在恶性间皮瘤标本中检测到SV40调节区域DNA的存在，说明我国MM组织中也存在SV40感染［8］。然而，SV40的病因学作用仍是个争论的话题［9］。在一些研究中得出的的结论是成熟SV40miRNA在人体组织样本中不能检测到，这表明SV40不可能导致间皮瘤形成，这可能意味着病毒本身不能导致间皮瘤的发展。另一种解释是由于只有早期的SV40基因对细胞转化是必须的，所以只有这些基因在间皮瘤中是预期表达的［10］。SV40产生两种致癌的蛋白质:大T和小T抗原。大T抗原对细胞转化和肿瘤发生的主要作用是以关键的细胞蛋白质例如肿瘤抑制基因p53和pRB蛋白家族为目标，抑制它们的功能，也可通过诱导细胞基因组突变和染色体结构的变化例如断裂、中断、双着丝粒和环状染色体、染色单体交换、缺失、复制和易位导致转化，从而导致MM的发生［11］。小T抗原通过抑制PP2A(蛋白磷酸酶)，t抗原可能激活MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号并且诱发AP-1(激活蛋白1)活动。此外，在人类间皮瘤细胞核MM活组织检查中发现SV40可诱导HGF/Met(肝细胞生长因子/蛋氨酸)受体活性，端粒酶活性和Notch-1的活化［12］。

3 毛沸石

毛沸石为含水的钠钾钙铝硅酸盐矿物，其晶体为毛状纤维故而得名。毛沸石的结构是由硅酸盐和铝连锁带阴电荷的的四面体，会粘附阳离子。自然毛沸石的毒性作用一般是与积累在它表面沉积在呼吸道上皮内的铁联系在一起的。它是由辐射团和纤维形态组成的白色棱镜晶体。毛沸石在水中吸收了其重量的20%，比重在2.02～2.08，并且有气体吸附，离子交换和催化性质的具有高度选择性和依赖的分子尺寸的化合物。在不同种类的矿物纤维中，毛沸石能最有效的诱发MM。动物实验表明，毛沸石是最有效的导致MM的纤维。最近已有研究表明毛沸石的毒性差，在人类间皮瘤中诱导增生信号和高增长率。毛沸石纤维暴露导致巨噬细胞产生活性氧代谢产物并且会增加间皮瘤细胞原癌基因c-fos和c-jun的mRNA早期反应的水平［13］。

4 遗传因素

MM的遗传易感性在土耳其的Karain和Tuzkoy村庄观察到［14］。研究者构造了6个家庭的家谱，发现MM已经特别普遍并且显示了明显的家族聚集。他们的假设是在这些村庄，一些家庭对毛沸石致癌作用是遗传易感的［15］。矿物学分析表明:这两个地方的毛沸石样本和世界上不同地方的样本之间没有明显的差异。此外，没有一个出生在Cappadocia之外的家庭成员有间皮瘤。结果表明，这些家庭对MM易感基因遗传是常染色体显性遗传模式。

5 其他致癌物

一些案例报道记录了MM患者曾经接受过胸腔或腹部的放射，而接受过放射治疗的癌症患者显示MM的风险增加与在放射治疗与MM之间的平均间隔是21岁［16］。大鼠研究也支持放射性物质是MM的一个诱发因素。还没有证据显示MM和吸烟之间有联系。一些零星报告显示慢性炎症和胸膜、胸膜腔内二氧化钍的威胁，以及一些化学品会引起 MM［12］。

胸膜间皮瘤在全世界的发病率增加，尤其是日本和非西方国家，当西方国家已不再使用石棉时这些国家依旧继续使用。因此，在当前为其建立强制的预防、诊断及治疗措施是迫切需要的。同时，石棉、SV40、毛沸石及遗传因素在Turkey一些地区的暴发对理解胸膜间皮瘤的发病机制都是很重要的。特别是恶性胸膜间皮瘤，其发病与环境、职业、细胞学和(或)组织学分型、基因等多种因素有关，由于有关间皮瘤的许多问题目前尚不明确，而新近随着分子和细胞生物学探测技术的发展，通过对恶性胸膜间皮瘤细胞学进程的研究，改变了以往对其治疗的观点，从原先焦点的外科分期、局部治疗转移到全身的多学科治疗。那些与预后较好相关的标记物可能成为新的治疗靶点，为恶性胸膜间皮瘤的治疗带来新的亮点。

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