恶性外周神经鞘膜瘤的临床病理分析及文献复习

彭发全 黄传生 詹名花

恶性外周神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是1种具有神经分化潜能的软组织恶性肿瘤，约占所有软组织肉瘤的5%～10%［1］。过去也称恶性神经纤维瘤、神经源性肉瘤、恶性神经鞘瘤等，直到1994年WHO软组织分类才采用了恶性外周神经鞘膜瘤的命名。MPNST是1种临床上较少见的软组织恶性肿瘤，由于其形态多样，组织学上易与其它软组织恶性肿瘤混淆，须结合HE光镜和免疫组化检测结果才能做出正确诊断。本文对我院2006～2011年收治的22例恶性外周神经鞘膜瘤进行检测结果分析，并结合文献复习，对其组织起源、鉴别诊断及治疗预后进行讨论。

1 资料与方法

我院2006年～2011年收治MPNST病例22例，其中男性12例，女性10例，男女比例无明显差异。年龄8～77岁，平均年龄53岁，好发年龄48～68岁。发生部位依次为四肢(8例)、躯干(5例)、后腹膜(4例)、胸腹壁(3例)、腹股沟(1例)、椎管(1例)。该病最常见表现是肿块，或伴有自觉症状;其次为疼痛、感觉和运动功能障碍、压迫症状。影像学检查结果提示软组织肿块，境界稍清，与周围组织分界清楚。本文中有1例腹膜后肿块2年内复发4次，且为多发性肿块，原病理诊断为神经纤维瘤Ⅰ型。

所有标本均用10%中性福尔马林液固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫组化采用Envision两步法，所用抗体包括Vim、S-100、PGP9.5、CD34、CD117、SMA、EMA、Des、HMB45 及Ki-67，抗体均购自北京中山生物技术有限公司。

3.3.3 大便潜血试验及虫卵检查 重度感染者大便潜血可呈阳性[11]，部分患者大便可查到虫卵。多项研究证实钩虫性十二指肠炎综合征可致消化道出血[12]，以黑便、贫血、腹胀、腹痛等为主要表现，临床上表现无特异性，难以与消化系溃疡出血、食管胃底静脉曲张破裂出血、肿瘤出血等相鉴别[13]。本组病例大便常规找到虫卵共0例，大便饱和盐水漂浮法找到虫卵共2例，大便虫卵检查阳性率极低。粪便盐水漂浮集卵法检查钩虫卵阳性率较低，采用改良加藤厚涂片法( Kato-Katz 法) 检查可提高检出阳性率[14]。

2 结果

2.1 巨检

肿瘤直径大小为2～15 cm，大多为5～10 cm。14例为孤立单发结节，8例为多发结节，最多为6枚结节，直径大小为2～8 cm。肿块呈结节状，无包膜，境界清楚，部分有假包膜，切面呈灰白、灰红色，鱼肉状，质软，部分呈黏液样改变，其中1例胸壁部分呈透明状，质脆。

2.2 镜检

肿瘤细胞呈波浪状，核细长，弯曲，栅栏状及车辐状排列以及异源性成份分化均提示肿瘤细胞起源于雪旺细胞。Weller 1977分类为3种:①恶性神经瘤，由神经鞘细胞发生;②恶性神经纤维瘤，由神经鞘、神经纤维和神经束衣、内衣发生;③神经鞘纤维肉瘤，由神经内衣母细胞或神经束衣发生。临床上表现有3种发生形式，近一半病例系散发性原发于大神经干，另一半病例系继发于神经纤维瘤病1型恶变，再有极少数病例系发生在其它肿瘤放射治疗后或神经鞘瘤、节细胞神经瘤的恶变［3］。但也有与这种“起源学说”相反的证据:①仅仅少数肿瘤出现雪旺细胞分化的形态学特征，或需多切片才能找到局灶性分化区域，大多数肿瘤有明显的鱼骨刺样排列，类似于纤维肉瘤，因此有人称之为神经纤维肉瘤;②许多MPNST超微结构下没有特征，在神经鞘瘤及神经纤维瘤免疫组化中通常阳性的标记物S-100在MPNST中约40%～50%却为阴性;③MPNST与神经鞘瘤的关系不似与神经纤维瘤那样密切，神经鞘瘤恶变是罕见的。研究表明，MPNST是由纤维母细胞、EMA阳性的束膜细胞、雪旺细胞、CD34阳性的树突状细胞、原始神经上皮细胞等构成的1种异质性的肿瘤。目前已证明原始的神经脊细胞具有多向分化潜能，除可向神经鞘细胞分化外，还可向间叶和上皮成份分化，因此认为MPNST中多种分化成份均来源于原始神经脊细胞［4～9］。本文中有1例由神经纤维瘤病Ⅰ型恶变而来，1例可见黑色素分化，1例可见高分化软骨肉瘤分化，足见该肿瘤组织起源于多向分化潜能的原始神经脊细胞。

有下述形态有助于MPNST的诊断:①富含细胞区和稀疏细胞区交错分布;②梭形细胞S型弯曲，排列成栅栏状或漩涡状，有形成触觉小体样结构(Wagner-Meissner)的倾向;③细胞核呈波浪状或逗点状，常在细胞稀疏区见到;④出现地图样坏死，坏死边缘瘤细胞呈栅栏状排列;⑤显著的厚壁血管，血管周围有肥硕的细胞聚集，或瘤细胞在血管内皮下区域增生并疝入管腔;⑥存在异源性成份，特别是横纹肌肉瘤。但由于MPNST组织形态学复杂多样，临床病理诊断中较难与其它软组织肉瘤鉴别，主要与以下肿瘤鉴别。

2.3 免疫组化结果

MPNST组织学形态多样，大多数肿瘤很像纤维肉瘤，分为纤维细胞为主型、上皮样细胞为主型及混合型。纤维细胞呈长梭形，胞质丰富，界欠清，核呈波浪状，弯曲状，逗点状或不对称卵圆形，核染色质均匀或致密，核深染，核仁不显，核分裂像易见。瘤细胞常排列成长弯曲束状，交织束状或鲱骨样，常见致密细胞束状区和细胞稀少区间插排列构成大理石花纹构象，有时可见呈结节状、丛状、卷曲状、漩涡状、栅栏状、车辐状、血管外皮瘤样构象，亦可见圆形或短梭形瘤细胞呈无序排列。上皮样瘤细胞较大，呈圆形或多边形，胞质嗜酸性或嗜双色性，核大，泡状核，核仁明显，核分裂像多少不一，瘤细胞排列成密集片状或短条索状，多结节状或巢状，周围可见纤维组织包绕，间有黏液样基质。有时可见呈印戒细胞样，透明细胞，多形性上皮样细胞，横纹肌样细胞及梭形的瘤细胞［3］。瘤细胞间的血管多为厚壁血管，管壁常玻璃样变性，瘤组织常侵犯神经束，并可沿神经间隙呈浸润性生长，间质常黏液样变性。分化较好的富含细胞区域类似纤维肉瘤，部分细胞显示神经鞘细胞的分化;分化差的肿瘤细胞异型性十分显著，常出现体积硕大的细胞，单核或多核瘤巨细胞，核分裂像易见，形态与恶性纤维组织细胞瘤、多形性脂肪肉瘤难区别。此外，下面一些特点虽无特异性但在MPNST的诊断上具有一定帮助作用:如见透明带和结节，横切面像巨大菊形团;瘤细胞在血管内皮下增生，似瘤细胞疝入血管腔图像;瘤细胞在神经周和神经内广泛扩散;出现其它肉瘤少见的间叶或上皮分化异源性成分，如横纹肌母细胞或横纹肌肉瘤，软骨、骨、血管、脂肪及其所形成的肉瘤，或良性和恶性腺体等，少数瘤细胞内外亦可见局灶性色素沉着［12，13］。本文14例以纤维细胞为主型，3例为上皮样细胞为主型，另5例见纤维细胞为主型中混杂有上皮样细胞分化，1例伴有黑色素分化，1例伴有异源性成份(软骨肉瘤)分化。

3 讨论

MPNST是1种临床上较少见的软组织恶性肿瘤，占全身软组织恶性肿瘤的6.3%［2］。文献中MPNST名称较多，如恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、神经源性肉瘤等，由于其形态异质性大，结构复杂多样，缺乏特征性的组织学图像，与其它软组织肉瘤鉴别困难，是较难诊断的软组织肿瘤之一。

MPNST发病年龄范围较广(6～81岁)，主要发生在成人，高峰年龄为50～59岁，平均38.6岁，20岁以下占10%，继发于神经纤维瘤病者年龄较早，男女比例无明显差异。临床表现为肿块及伴发的临床症状如疼痛、压迫症状、运动和感觉功能障碍等，症状持续时间为2周至20年，平均3.2年［10］。肿瘤主要发生于四肢、躯干、腹膜后［11］，也见于其它部位如胸腹壁、颊部、上颚、颅底、盆腔、腹股沟、椎管、纵隔等。肿瘤有3种类型:一是术中见肿瘤与神经相连;二是神经纤维瘤恶变或Ⅰ型神经纤维瘤病恶变;三是缺乏与神经相连依据或非神经纤维恶变。多数病例侵犯深部组织，少数侵犯皮肤，根据病变侵犯组织的深浅分为浅表型及深在型。浅表型肿瘤位于真皮或皮下，深在型发生于神经干如坐骨神经、股神经、桡神经、中间神经及胫腓神经等。大体上，浅表型多为单一结节状肿物，体积较小，常有不完整包膜，与周围组织境界清楚，深在型常为多结节状或分叶状肿物，体积较大。肿瘤切面呈灰白、灰红色，可有囊性变、黏液变性。本文中12例发生在四肢及躯干等皮下组织，8例均发生在后腹膜、盆腔等深部组织，其中1例后腹膜2年内复发4次，由Ⅰ型神经纤维瘤病恶变。1例发生在椎管内，切面呈暗紫色，含有大量黑色素，另1例发生在胸壁伴软骨肉瘤分化，切面呈灰白色，结节状，部分透明，质脆。

综上所述，数形结合思想是数学研究与学习中的重要数学思想，对于解答问题、记忆数学知识发挥着关键作用，希望通过本文的阐述可以使得初中数学教育工作者深刻认识到数形结合思想的重要意义，在教学实践中充分、全面、系统地渗透数形结合思想。

3.1 组织起源

肿瘤组织学表现为梭形细胞肉瘤，或有上皮样细胞分化。细胞丰富，呈长梭形或短梭形;胞质嗜酸性，分界欠清;核呈短梭形，深染，未见明显核仁，核分裂像易见;部分病例细胞呈上皮样;胞质丰富，分界欠清;核呈卵圆形，染色质为粗颗粒状，可见大而明显的核仁。间质血管丰富并轻度扩张，肿瘤围绕血管形成结节状，呈器官样排列或血管外皮瘤样结构。3例肿瘤细胞以上皮样细胞为主，胞质淡粉染，部分呈透明状，核染色质呈细颗粒状或空泡状，可见大而明显的核仁。肿瘤细胞被胶原纤维分隔成大小不等的结节，或围绕血管排列。1例可见瘤巨细胞，细胞形态为多形性，易与恶性纤维组织细胞瘤混淆。1例肿瘤呈明显侵袭性生长，浸润周围脂肪，间质胶原化明显;细胞挤压变形，以梭形细胞为主，分界欠清;核染色质呈空泡状。1例以梭形细胞为主，间质中可见大量黑色素沉着;病理诊断:色素型恶性周围神经鞘膜瘤。另有1例肿瘤细胞以梭形细胞为主，混有少量上皮样细胞，肿瘤细胞把大小不等的软骨岛分隔成结节状，软骨细胞呈高分化软骨肉瘤样改变，病理诊断:恶性周围神经鞘膜瘤伴软骨肉瘤分化。

3.2 临床特征

为提高小麦的产量，播种前需对田间土壤进行处理。一方面，可以提高土壤的肥力，为小麦的生长做准备；另一方面，可以有效去除田间杂草，促进小麦对营养的吸收。

3.3 组织学特征

所有病例Vim呈弥漫强阳性，阳性率为100%;18例S-100阳性，3例局灶性阳性，阳性率约80%;10例PGP 9.5阳性;伴软骨肉瘤分化病例软骨岛S-100阳性。色素型恶性周围神经鞘膜瘤 HMB45阳性，Ki-67阳性率为 5%～40%，其余 CD34、CD117、SMA 、EMA、Des均阴性。

3.4 鉴别诊断

非指定端口通常处于逻辑阻塞状态，可以接收BPDU，但是不负责转发任何数据帧.在启用STP协议的二层环路中，除根端口及指定端口外的其它端口都属于非指定端口.

纤维细胞为主与纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、单向性滑膜肉瘤、间质瘤鉴别。纤维肉瘤形态单一，细胞核两端稍尖多呈鲱骨样排列，具有更为丰富的胶原，间质无黏液变性，S-100阴性;平滑肌肉瘤多位于平滑肌器官和组织中，核两端钝圆，雪茄样，核周有空泡，SMA、Des阳性;滑膜肉瘤多分布在关节附近，具有双向分化特点，细胞束间常有间隙，常有致密透明变性区和钙化，局灶性呈腺性上皮分化，Vim、CK阳性;间质瘤常发生在胃肠脏器及腹腔，细胞形态及排列结构多样，易与MPNST混肴，免疫组化CD117阳性、CD34阳性、S-100阴性，鉴别主要依据肿瘤发生部位及免疫组化结果。

上皮样细胞为主与恶性黑色素瘤、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤、原发或转移性分化差的癌鉴别。恶性黑色素瘤主要与浅表型MPNST鉴别，前者位置更表浅，常发生在皮下，细胞呈上皮样排列成巢状，周围有纤维组织间隔，细胞核大深染，有大而明显的核仁，HMB45、S-100阳性;上皮样肉瘤呈结节状分布，形成“肉芽肿样”结构，中央为肿瘤性坏死，坏死灶周围上皮样瘤细胞呈栅栏状排列，外面为纤维结缔组织;透明细胞肉瘤被纤细的纤维分隔成巢，细胞一致，胞质呈透明或嗜酸性，核居中，圆形或卵圆形，核仁明显，免疫组化HMB45、S-100阳性;乳腺、涎腺和汗腺发生的癌均可出现S-100阳性，细胞异型非常显著，网状纤维染色瘤细胞内不出现嗜银纤维，还表达CK、EMA。伴软骨肉瘤分化的与骨外黏液样软骨肉瘤鉴别。后者多呈结节状生长，镜见形态一致的小细胞形成条索或细胞带状，分布在大量的黏液样基质中，胞质可呈空泡状，并形成软骨母细胞样陷窝。另见肿瘤细胞呈梭形伴轻度多形性，可见局灶性富于细胞区，核分裂像少见，免疫组化S-100、CD99阳性。

伴横纹肌分化的与肾外横纹肌样瘤鉴别。后者好发于10岁以下儿童，无结节状，瘤细胞上皮样，胞质丰富，核位于中央或偏位，免疫组化表达Vim、CK、EMA，S-100阴性。

3.5 治疗及预后

MPNST是1种侵袭性肿瘤，局部复发率高，是所有软组织肉瘤里复发率最高的肿瘤，约半数病例出现远处转移，常转移到肺及淋巴结，预后较差。外科手术切除肿瘤是其主要的治疗手段，术后足量正规放疗是减少手术次数及复发的重要手段，对化疗不敏感。无法切除的肿瘤一般存活3～5年，如果肿瘤没有被完整切除，从出现症状到死亡只有(23.8±15.7)个月。手术切除范围，切缘有无肿瘤残留，肿瘤位于软组织表面抑或深部及肤体的边端或远端也与患者的预后有关［14］。国内报道术后5年生存率小于25%，国外报道术后5年生存率在16%～52%，在合并有神经纤维瘤病1型者预后更差仅10%，据文献报道的46例中16例死于肿瘤，6例发生转移，其余24例存活［15］，李懿堂等［16］报道的12例，9例局部切除后复发1～5次，3例术后7个月至4年死于肺转移。胡维维等［10］报道的有5例复发，2例1～1.5年后因肺部转移死亡。本组病例中，3例0.5～2年内复发1～2次，1例2年内复发4次，仍在随访中，1例术后2年死于肺部转移。

［1］Jemal A，Tiwari RC，Murray T，et a1.Cancer statistics，2004〔J〕.CA Cancer J Clin，2004，54:8.

［2］张学斌，陈高平.1021例软组织肉瘤的病理活检统计分析〔J〕.西安医科大学学报，1993，14(4):383.

［3］郭立新，杨光华.良恶性外周神经鞘膜肿瘤新类型和少见类型的病理诊断〔J〕.临床与实验病理学杂志，2000，16(5):415.

［4］Ducatman BS，Scheithauer BW，Piepgras DG，et al.Malignant peripheral nerve sheath tumors:A clinicopathologic study of 120 cases〔J〕.Cancer，1986，56(4):733.

［5］Riccardi VM.Von Recklinghausen neurofibromatosis〔J〕.N Engl J Med，1981，305(5):1617.

［6］Brooks JS，Freeman M，Enterline HT.Malignant“Triton”tumors〔J〕.Cancer，1985，55(11):2543.

［7］Meis JM，Enzinger FM，Martz KL ，et al.Malignant peripheral nerve sheath tumors(Malignant schwannomas)in children〔J〕.Am J Surg Pathol，1992，16(7):694.

［8］Williasrd WC，Collin C，Casper ES ，et al.The changing role of amputation for soft tissue sarcoma of the extremity in adults〔J〕.Surg Gynecol Obstet，1992，175(1):389.

［9］Hruban RH，Shiu MH，Senie RT，et al.Malignant peripheral nerve sheath tumors of the buttock and lower extremity:A study of 43 cases〔J〕.Cancer，1990，66(6):1253.

［10］胡维维，赖日权.上皮样恶性周围性神经鞘瘤临床病理分析〔J〕.临床与实验病理学杂志，2008，24(1):71.

［11］李 辉，刘曙光.纵隔神经鞘瘤31例临床分析〔J〕.实用癌症杂志，2009，24(2):216.

［12］Morphopoulos GD，Banerjea SS，Ali HH，et al.Malignnant pertpheralnerve sheath tumor with vascular differentiation:a report of four cases〔J〕.Histopathology，1996，28:401.

［13］陈忠其.恶性蝾螈瘤1例报告〔J〕.实用癌症杂志，2001，16(4):448.

［14］叶添生，张西峰.恶性周围神经鞘膜瘤的临床研究(36例报告)〔J〕.解放军医学杂志，2003，28(8):717.

［15］Michea Kyfiakos M D，Cheryl M，Coffin M D，et al.Diagnostic challenges in soft tissue pathology:a elinieopathology review of selected lesions〔M〕//Weidner N.The difficult diagnosis inSUrgicalpathology.Philadelphia:WB Sanders，1996:709～712.

［16］李懿堂，杨 红，李光容，等.上皮样型恶性周围神经鞘瘤〔J〕.中华病理学杂志，1996，25(6):355.