ACE2基因在糖尿病慢性并发症中作用的研究进展

文德重 朱丽艳 杨秀红

(河北联合大学基础医学院 河北唐山 063000)

随着分子生物学和基因组学的发展，大量试验表明，肾素－血管紧张素系统(RAS)过度激活是糖尿病并发症发生发展的重要机制之一，因此，调节RAS途径，减缓糖尿病并发症的发生发展已成为当今研究的热点。在RAS系统中，血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)作为新发现的家族新成员，能够高效催化血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)转化为Ang－(1－7)，而Ang－(1－7)能够拮抗 AngⅡ的效应，具有舒张血管，改善心肾功能等重要生理作用。因此，ACE2在调节ACE－AngⅡ和ACE2－Ang－(1－7)两条通路平衡中发挥着重要的调节作用，也与糖尿病等疾病的发生密切相关。本文现就ACE2基因与糖尿病慢性并发症的关系最新研究进展作一综述。

1 ACE2基因的生物学活性

作为RAS关键的调节酶，人类ACE2基因已被克隆并定位在染色体Xp22位点上，ACE2蛋白是分子量为120kD的Ⅰ型膜镶嵌糖蛋白，由805个氨基酸组成，含有三个结构域及18个外显子[1]。ACE2的活性催化域和ACE具有同源性，其作用底物为AngⅠ、AngⅡ、激肽类似物及一些心血管多肽，它可以通过降解AngⅠ生成 Ang1－9以及降解 AngⅡ生成 Ang1－7，研究发现，ACE2对 AngⅡ的亲和力是对 AngⅠ的400倍。因此，ACE2水解AngⅡ生成Ang1－7为其主要的作用途径。ACE2也可通过抑制转化生长因子(TGF)－β和巨噬细胞移动抑制因子(MIF)起到抗纤维化、减轻氧化应激、抗炎症作用，但ACE2的生理功能主要通过ACE2－Ang(1－7)－Mas抗衡ACE－AngⅡ－AngⅡ的作用来调节RAS系统，从而延缓糖尿病及其慢性并发症的发生发展。

2 ACE2与糖尿病并发症

2.1 ACE2与糖尿病肾病 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并发症之一，其早期的主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚;后期为肾小球、肾小管间质的纤维化，并最终导致蛋白尿和肾功能衰竭。Shiota[2]研究表明 ACE2基因敲除型(ACE2－knockout，ACE2－KO)与野生型STZ糖尿病小鼠模型，ACE2－KO小鼠更早出现蛋白尿，且症状更加严重，病程发展更快，且在糖尿病18周时，ACE2－KO鼠的血肌酐及尿素氮上升水平显著高于野生型鼠。Tikellis[3]等也研究发现，ACE2基因缺失的糖尿病小鼠尿白蛋白排泄率较无糖尿病小鼠显著升高，因此，ACE2作为肾脏局部RAS新组分，在糖尿病具有肾脏保护功效。ACE2可通过水解高糖刺激下肾脏组织中高表达的AngⅡ增加肾脏局部的Ang(1－7)。Zhong[4]研究表明，ACE2基因敲除小鼠中出现肾脏组织AngⅡ水平增高，伴有炎症因子和趋化因子表达的增加，肾脏纤维连接蛋白、胶原蛋白以及ECM沉积增加，导致肾间质纤维化形成。

2.2 ACE2与糖尿病心肌病 糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病慢性并发症中一类具有特征性的心肌病变，其主要的病理表现为心肌肥大，心室重量/体质量比(心脏重量指数)增加，局灶性心肌坏死，细胞外基质沉积，心肌纤维化。临床上常表现为不同程度的左室收缩和舒张功能不全，也可伴有心律失常、心源性休克甚至猝死。目前认为，RAS激活在DCM的发病机制中具有重要作用。糖尿病时，心肌局部的RAS系统被激活，升高的AngⅡ可直接作用于心肌成纤维细胞，通过细胞表面的受体刺激心肌成纤维细胞增生及胶原代谢的改变，引起心肌间质的重建，促进心肌间质的纤维化[5]。国外学者发现，敲除ACE2基因的小鼠，心肌AngⅡ水平升高而心功能显著下降。目前，对于心衰、心肌梗死、高血压等不同的心血管疾病模型的研究均显示出ACE2发挥着强大的心脏保护作用。于庆涛等[6]研究，通过将携带ACE2基因的重组腺病毒转染入糖尿病心肌病大鼠，发现ACE2的过度表达减少了心肌组织AngⅡ含量，减轻了糖尿病心肌间质纤维化的程度，改善了糖尿病大鼠左室收缩和舒张功能。Huentelman等[7]的研究亦证实，ACE2的过度表达可以减轻 AngⅡ灌注所致的心肌肥大和间质纤维化。

2.3 ACE2与糖尿病脑病 糖尿病脑病是糖尿病的主要并发症之一，以认知障碍和大脑的神经生理及结构改变为主要特点，严重的危害了人类健康。目前ACE2影响认知功能的机制还不清楚，ACE2表达下调可能通过以下几种途径影响认知功能:①增加AngⅡ合成。海马ACE2 mRNA和蛋白水平下调导致其拮抗ACE作用减弱，AngⅡ合成增多AngⅡ可以抑制大鼠大脑皮质中K+诱导的乙酰胆碱的释放，而乙酰胆碱作为脑内重要的兴奋性神经递质，在学习、记忆和认知功能方面的作用已得到公认。另外，AngⅡ还可以抑制长时程(LTP)增强效应，加重糖尿病认知功能障碍;②减少Ang(1－7)生成。ACE2表达下调导致其水解AngⅠ和AngⅡ生成的Ang(1－7)减少，Ang(1－7)增强LTP并且改善中枢血流的作用减弱;③增强氧化应激。氧化应激是糖尿病脑病重要发病机制之一，ACE2能够下调氧化应激水平，可能是ACE2影响认知功能的途径之一。④增强转化生长因子(TGF－β)过表达。脑实质过表达TGF－β可以通过活化血管周围的星形胶质细胞促进Aβ沉积，ACE2可能通过抑制TGF－β，减轻Aβ沉积改善认知功能[8]。薛艳艳[9]研究表明:糖尿病大鼠认知功能障碍与ACE2 mRNA和蛋白的表达水平密切相关，ACE2 mRNA和蛋白的表达下调可能是糖尿病脑病的发病机制之一。

2.4 ACE2与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的微血管并发症和人类最严重的致盲眼病之一。AngⅡ主要生理功能是强烈收缩血管，并可调节和诱导血管平滑肌和内皮细胞增生，促进眼内新生血管形成。Tikellis等[10]对24周龄的早期糖尿病视网膜病变大鼠进行研究发现，视网膜中存在ACE2，与正常对照大鼠相比，糖尿病大鼠视网膜的ACE2催化活性明显增加，也有研究证明AngⅡ对VEGF表达的影响可被AngⅡ受体阻滞剂(ARA)所阻滞;反之，VEGF能够促进血管内皮细胞的增殖，引起ACE合成和分泌增加，从而增加患者玻璃体中的AngⅡ水平。因此AngⅡ与VEGF在眼内形成类似正反馈的恶性循环，使玻璃体中新生血管形成及纤维组织增生，最终导致糖尿病视网膜病变的发生。

2.5 ACE2与糖尿病胰腺病变 胰岛素分泌相对不足伴胰岛素抵抗为2型糖尿病的主要发病机制，糖尿病时胰腺局部RAS由于多重因素被激活，造成胰腺血流量减少、局部组织氧化应激加强、淀粉样物质沉积、纤维化加重、胰岛β细胞凋亡，从而导致胰岛素分泌减少，ACE2通过降解AngⅡ产生Ang1－7可能会发挥增加血供、抗纤维化、抗凋亡、改善胰岛素抵抗等积极生物学效应。Bindom[11]研究发现，对ACE2基因敲除小鼠进行研究发现，ACE2缺乏可导致胰岛素第一时相分泌减少、空腹血糖升高及糖耐量异常，并伴有胰腺中Mas受体的表达减少，提示ACE2可能通过影响胰岛素分泌参与血糖调节。liveira[12]等发现Ang1－7作用于Mas后增加局部NO及缓激肽水平，使胰腺血流增加，进而使胰岛素分泌增多;还可以促进脂肪组织及骨骼肌的葡萄糖利用，从而改善胰岛素抵抗。

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