乳腺癌卵巢转移的相关研究进展

于法常，韩淑梅，张国栋，刘 波，李 胜，牛作兴

(1济南大学，济南250012;2山东省医学科学院生命与医学科学学院;3山东省肿瘤防治研究院)

卵巢转移性癌大约6% ～27．8%来源于其它肿瘤的转移，肠道肿瘤最常见，其次是乳腺癌的转移［1］。乳腺癌患者如果发生卵巢转移，5年生存率不足10%［2］。近年来有关乳腺癌卵巢转移的相关研究进展较多，现综述如下。

1 临床特点

乳腺癌卵巢转移大多发生在女性绝经期前，较其他妇科癌症发生年龄小，临床症状隐秘，可以表现为腹胀、腹水等症状，也可无任何症状［3］;首次确诊率低，转移以双侧多见，且发生卵巢转移以前，常已发生卵巢外转移，主要见于淋巴结、肺、骨及肝脏。而乳腺、卵巢双原发癌大多因明显的阴道流血、腹水、腹部涨大、盆腔疼痛等前来就诊，且占位病变较大。可以据此鉴别。

2 转移机制

乳腺癌细胞可能通过血行转移或经胸部淋巴结、腹壁淋巴结、胃周淋巴结、腰部淋巴结转移至卵巢。其原因可能是:①卵巢血供、淋巴引流丰富，肿瘤细胞可以通过多种途径累及卵巢，例如血液、淋巴、腹膜、腹腔种植或者是直接蔓延。②绝经前的女性分泌大量雌激素可以激活癌细胞。③BRCA1和BRCA2基因突变。

3 转移促进基因

3．1 Prox1 Prox1基因可调节淋巴管内皮细胞的定向分化、发育、成熟［4］，维持淋巴管功能及形态［5］，新生的淋巴管有利于转移的进行。但缺乏充分的证据。

3．2 Runx2 细胞外基质(ECM)重塑是肿瘤转移的关键环节。高转移、高浸润的肿瘤细胞脱离原发组织，穿过ECM和基底膜(BM)侵入淋巴管或血管，最后驻足卵巢并生长成为转移癌。Runx2参与乳腺癌细胞这一病理过程，与乳腺癌的异位表达有关［6］。

3．3 BRCA1和BRCA2 有学者研究证实乳腺癌BRCA2携带者一旦发生 rs10088218、rs2665390、rs717852和rs9303542基因突变时发生卵巢转移的发生风险相应增加，rs10088218和rs2665390基因突变增加了乳腺癌BRCA1携带者发生卵巢转移的风险［7，8］。

3．4 Notch1、MMP-9、COX-2 Notch1 可以调节乳腺癌干细胞的分化方向，且与MMP-9、COX-2的表达呈正相关［9］;而 MMP-9、COX-2 可以提高新生脉管生成，促进乳腺癌淋巴结转移［10］。

3．5 人表皮生长因子受体-2(HER-2)、VEGF HER-2和VEGF是乳腺癌生长、侵袭、转移中的关键步骤［11，12］。

3．6 Twist Twist对肿瘤的凋亡、侵袭、转移有重要影响［13］。Twist在恶性程度高、侵袭性强的肿瘤亚型中的表达显著高于正常组织和恶性程度低的肿瘤型，在乳腺癌转移过程中通过其表达产物Twist蛋白来发挥重要作用［14］。

4 转移抑制基因

已发现了20余种肿瘤转移抑制基因，他们通过多通路多步骤地使肿瘤转移细胞处于休眠状态，以达到抑制肿瘤细胞转移的结局。

4．1 JNK JNK完成c-Jun的磷酸化，而c-Jun位点的突变可抑制Ras引起的肿瘤形成。有证据表明JNK在肿瘤发生发展中发挥重要作用［15］。

4．2 KISS1、KAI1、FHL1 Dhar等［16］研究证实，减少KISS1基因的蛋白合成或灭活其受体，皆可增加乳腺癌的转移风险，使预后更差。

4．3 胰岛素样生长因子(IGF-IR)IGF-IR的过量表达可抑制细胞的扩散［17］。

4．4 Claudin-7 Claudin-7基因启动子甲基化导致Claudin-7蛋白表达降低，引起连接屏障受损，使细胞异常扩散［18］。

5 诊断

乳腺癌卵巢转移早期诊断困难，且卵巢转移病变较小，影像学检查早期难以发现，往往在行卵巢去势手术后病理检查时才发现转移灶，或是因为出现明显的临床症状而前来就诊，这样的患者预后差，生存率低。乳腺癌卵巢转移与乳腺、卵巢双发原癌的治疗方案不同，早期诊断、早期治疗就显得非常重要。检测以下标志物或者进行相关检查有助于乳腺癌卵巢转移的早期诊断:①BRCA1或BRCA2基因突变:BRCA1或BRCA2基因突变与卵巢转移的发生有明显相关性［19］。②雌激素的异常分泌:乳腺癌发生卵巢转移时可能会出现雌激素的异常分泌。长期高雌激素水平可能是导致乳腺癌发生、发展、转移的主要危险因素［20］。而雌激素绝大部分是由卵巢分泌，所以乳腺癌早期患者切除双侧卵巢，降低雌激素水平，可以阻断雌激素对乳腺癌的不断刺激，缩小肿瘤，起到一定的治疗作用。③GCDFP215、mammaglobin:GCDFP215、mammaglobin在乳腺癌卵巢转移中的表达率分别为75%、50%，而乳腺及卵巢双原发癌患者中的表达均为0［21］。④放射性核素和超声:肿瘤的血运丰富，有利于放射性核素的聚集，且新生肿瘤具有高代谢性，线粒体及细胞质传导膜电位较高，有利于放射性核素聚集。Kanaev等［22］报道联合放射性核素和超声两种方法可以将检出乳腺癌卵巢转移的灵敏度及特异度提高到83%、95%。⑤核因子-κB(NF-κB):NF-κB 进入细胞核与 DNA结合，参与基因转录的调节，当NF-κB功能异常增高时，抑制细胞的凋亡、促进细胞增殖、促使癌变的发生。研究证实乳腺癌细胞内NF-κB表达明显增高［23］。

6 治疗

治疗乳腺癌及转移复发的主要手段有手术、化疗、放疗、免疫、分子靶向及中医治疗。但是乳腺癌治疗的化疗耐药是临床面临的难题之一。常用的化疗方案或药物有:①NC方案:NC方案疗效较明显，毒性反应大多患者可以接受，可以作为乳腺癌的二线方案，可以作为临床推广［24］。②NP方案:对于蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者使用NP方案治疗，有效率可达46．9%［25］。其中长春瑞滨为主要药物，可使肿瘤细胞停滞在有丝分裂中期。③曲妥珠单抗:曲妥珠单抗是转移性乳腺癌HER2过表达的分子靶向药物，通过下调HER2基因拮抗它的促肿瘤生长作用、抗血管生成及增强化疗所致的细胞毒性，改善患者预后［26］。Tarantini等［27］使用曲妥珠单抗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，治疗过程中出现了心肌损伤情况，所以对于有心血管高风险因素或心脏病的老年女性患者，应用曲妥珠单抗前应评估利弊。④维生素D:有学者研究证明卵巢癌患者维生素D水平较正常人明显降低［28］。适当补充维生素D可可能起到改善乳腺癌卵巢转移患者预后的作用。这可能与维生素D具有抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞成熟、诱导细胞凋亡、减少血管生成有关。

7 预后

循环肿瘤细胞(CTCs)水平可以作为转移性乳腺癌患者治疗结果的重要指示指标，CTCs＜5的患者无进展生存期和总体生存期较CTCs＞5的患者明显延长。对于转移性乳腺癌患者包括HER2阳性的患者，CTCs皆可作为无进展生存期和总体生存期的独立预后因素。

晚期患者应尤为重视腹部检查，尤其对激素受体阳性的围绝经期的妇女，如若发现卵巢异常，应考虑卵巢去势手术，可实行以下措施提高早期诊断率:①基因测序;②放射性核素扫描联合超声;③雌激素水平测定。乳腺癌患者出现以乳腺癌不能解释的症状时，应高度怀疑远处转移，同时严格区分肿瘤复发、转移与第二肿瘤，及时发现乳腺癌卵巢转移，及时治疗改善患者预后。

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