阿司匹林双嘧达莫两药联用的研究进展

刘丽诗 齐永秀 李 珂

(泰山医学院，山东 泰安 271016)

1 阿司匹林双嘧达莫两药联用在预防和治疗脑中风方面的有关研究

中风是致残的主要原因之一。约有1/3的缺血性脑卒中有过其他中风或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)，TIA幸存者有血管事件高发危险(即脑血管的和心血管的)。预防周期性中风和其他主要的血管事件的任务就是要控制其危险因素。抗血小板药物的使用仍是有非心源性栓子疾病病人预防再发中风的策略中基本原则组成。目前，阿司匹林，氯吡格雷，或阿司匹林加双嘧达莫缓释剂的使用是中风或TIA病人有效的选择方案[1]。

阿司匹林的作用机制：阿司匹林(乙酰水杨酸，ASA)是目前世界上应用最多的抗血小板聚集药，其可抑制血小板聚集的第二阶段。阿司匹林作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制，从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素环内过氧化物，进而减少血栓素A2的形成[2]。

双嘧达莫( dipyridamol，DPD) 的作用机制：双嘧达莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP 降解减少，使cAMP 水平升高;它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。另外，双嘧达莫还可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。双嘧达莫进行脑卒中预防，可降低脑卒中发作和病死率，与阿司匹林合用，可增强其疗效[3]。

1.1 阿司匹林双嘧达莫两药联用优于单用阿司匹林

随机比对临床试验显示双嘧达莫缓释片结合低剂量的阿司匹林在脑卒中或其他严重的血管事件的预防中优于单独使用阿司匹林或双嘧达莫，并且用双嘧达莫缓释片，风险会大大减少[4-5]。另外阿司匹林和双嘧达莫复方制剂不仅像阿司匹林一样能够降低血液粘稠度以防止血小板堆积，还能减轻血管壁炎症。中风患者越早服用这种复方制剂，中风的可能性就越小[6]。

Ka Sing Lawrence Wong等的研究结果表明，阿司匹林配合双嘧达莫使用预防脑内微小栓塞的效果比单独使用阿司匹林的效果好，联合用药是一种更为有效减轻栓塞、预防二次中风的有效办法[7]。李宏建[8]研究动脉源性TIA或小卒中后6个月内，对于动脉源性脑缺血后的抗栓治疗, 阿司匹林+双嘧达莫的联合用药方案优于单用阿司匹林。

日本研究人员在1年的时间里，调查阿司匹林和缓释双嘧达莫制剂与单剂量81 mg阿司匹林对脑中风预防的可靠性和安全性。结果也表明联合用药组治疗缺血性脑卒中优于阿司匹林组[9]。研究人员从剂量方面研究联合用药组对脑中风的影响，得到的结论是低剂量的阿司匹林与双嘧达莫联用更为有效[10]。早期缺血性脑血管病病人容易发生颈内动脉系统及基底动脉炎。同时合并高血压病、糖尿病、高血脂症的老年人, 动脉硬化病人的脑血管极度容易形成附壁血栓, 造成血管管腔狭窄及闭塞。有研究表明, 早期使用阿司匹林, 双嘧达莫可抑制梗死灶周围血管的血栓形成或溶解血管内形成的血栓, 使局部脑血流得到改善[11]。

1.2 阿司匹林双嘧达莫两药联用与氯吡格雷在预防和治疗脑中风的比较

试验证明阿司匹林加氯吡格雷和阿司匹林加双嘧达莫缓释片在预防二次中风有相反的结果，因此制剂的选择很重要[12]。有研究表明在重轻缺血性发作中，阿司匹林与双嘧达莫结合组与氯吡格雷组在功能展望、重现性、死亡、出血、或各种反向性事件的治疗效果来看，没有区别。两组治疗都是实际可用的[13]。 双嘧达莫与氯吡格雷，在降低栓塞的形成中有相似的程度，结果表明在早期的中风二级预防中两药的治疗有相似的作用[14]。

美国心脏协会/美国卒中协会的指导方针里说，阿司匹林，阿司匹林/双嘧达莫，氯吡格雷在中风的二级预防中有同样的效果，在老年人当中优先选用阿司匹林的理由跟血管顺度和经验有关[15]。1996 年发表的CAPRIE 研究对氯吡格雷与ASA 在缺血事件中的高危患者进行比较，结果显示，在预防血管性事件联合终点方面，氯吡格雷的效果优于ASA。但阿司匹林与氯吡格雷预防卒中再发疗效并无差异。阿司匹林组胃肠道出血患者多于氯吡格雷，而颅内出血率差异无统计学意义[16]。

2 阿司匹林双嘧达莫两药联用在心脏疾病方面的研究

2.1 双嘧达莫的剂量对心肌梗死的影响

一位患有心肌梗死的60岁的男性，服用阿司匹林与双嘧达莫的联合药，以及具有舒张血管作用的精神类药物。结果表明心肌梗死的症状没有减轻，当不服用双嘧达莫时，心肌梗死的症状减轻。通过对事例的长期分析，在存在缺血性风险的病人中，让我们怀疑双嘧达莫是导致继发于由药物联用中的血管扩张药的影响而强化的冠状动脉侧支迂回的心肌梗死的始发者。这个事例表明，在特殊条件下，双嘧达莫剂量的改变能减少心肌梗死[17]。

2.2 双嘧达莫与低剂量的阿司匹林联用增强HMG辅酶A还原酶抑制剂对梗死抑制的作用

研究结果显示，辛伐他汀对梗死有限制作用，单独服用高剂量或低剂量的阿司匹林对梗死没有效果。双嘧达莫的单独使用或结合高剂量的阿司匹林明显的减少了梗死，低剂量的阿司匹林没有减弱辛伐他汀的作用，反而高剂量的阿司匹林完全阻碍了作用，辛伐他汀和双嘧达莫+低剂量的阿司匹林都能增强丙氨酸氨基转移酶的磷酸化作用，他们的作用是累积的。结论是双嘧达莫、低剂量的阿司匹林、辛伐他汀的结合是使心肌梗死最小化[18]。

2.3 固定剂量的阿司匹林加上双嘧达莫缓释片对缺血性心脏病病人的安全性

随机对照试验的结果分析明确的评估了固定剂量的阿司匹林+双嘧达莫缓释片对心脏的安全性，还发现与阿司匹林比较，双嘧达莫不会引起高数量的心脏病事件[19]。

2.4 阿司匹林双嘧达莫片对肺心病的治疗

临床上综合治疗的基础上联合应用阿乐与阿司匹林双嘧达莫片治疗重症肺心病，取得了较好的临床效果，动脉血气指标、肺动脉压各方面均明显改善。所以，重症肺心病合并呼吸衰竭、右心衰竭，联合应用阿乐与阿司匹林双嘧达莫疗效可靠，可以明显改善血液微循环，降低肺动脉高压，改善心肺功能，且无明显副作用[20]。

2.5 阿司匹林双嘧达莫对心绞痛的治疗

在不稳定心绞痛和急性心肌梗死发作时, 可能存在诸多激活血小板和凝血系统的因素, 而血栓形成是血小板和凝血系统激活的共同结果, 抗凝或抗血小板这个环节发挥重要作用均对血栓性疾病的治疗具有重要意义。ASA和DPD两药合用能从不同的机理影响血小板聚集过程, 产生协同作用, 同时可减少ASA和DPD的剂量, 其抗血小板聚集作用明显优于单用时相应剂量的ASA和DPD。实验表明经ASA 75 mg+DPD25 mg治疗后, 患者血小板数目已达到健康人的水平, 表明治疗不稳定性心绞痛用该剂量比较合理[21]。

3 对服用阿司匹林双嘧达莫及其他相关药物的副作用的研究

3.1 阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷对副作用出血症、头痛方面的研究

研究表明阿司匹林单一疗法的出血症风险是剂量依赖性，然而能起到预防的剂量都在50 mg/d以上，阿司匹林的剂量应该尽可能保持低剂量。氯吡格雷出血症的风险跟阿司匹林相似，在缺血性发作和TIA的治疗中不能使用氯吡格雷和阿司匹林结合的治疗方法，因为这样会增加出血症的风险而不能提高抗血小板的效果。病人在接受抗血小板治疗前应该先被估计下出血症的风险，阿司匹林与双嘧达莫的结合则不会增加出血症的风险，但是与有可能更严重的头痛的风险有关[22]。欧洲卒中预防研究-2(ESPS-2)入组6606例缺血性卒中/TIA患者, 证实与单用阿司匹林比较,缓释双嘧达莫(200 mg)与阿司匹林(25 mg)复方制剂(2次/d)使卒中相对风险(RR)降低23%(P=0.006),出血风险无显著性增加[23]。头痛是缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂的常见不良反应[24]。Pry Hans-christoph Diener教授在中国9省市的卫星电视讲学中( 2009年3月)指出:阿司匹林+双嘧达莫与单用阿司匹林相比，副作用方面: ( 1)颅内出血: 联合用药组要高于氯比格雷组; ( 2)头痛: 联合用药组略高, 达到6%, 而氯比格雷组仅为1% 。同时指出: PROFESS 研究的结论: ①阿司匹林+双嘧达莫与氯比格雷预防缺血性脑卒中的作用基本一致; ②亚组分析: 未发现哪种方案更佳; ③氯比格雷的退出率更低; ④氯比格雷颅内出血的并发症更少[25]。

3.2 其他方面的研究

对于糖尿病患者，糖尿病在内的一些因素也能影响阿司匹林的抵抗力，也决定着不同的治疗过程。因此，对二次中风的糖尿病病人的另一种治疗策略还有待研究。Chen 等[26]对390 例IS或TIA发作后24 h内的患者随机分别接受阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林单药治疗，结果显示，治疗90 天后，联合用药组复发IS 的风险较单用阿司匹林组下降3.8%(95%CI为1.9～9.4，P=0.19)， 但是，联合用药组出血性疾病发生率也显著增加(P<0.01)。CHARISMA[27]研究结果显示，与单用阿司匹林组相比，氯吡格雷+阿司匹林联合用药组非致死性IS 的发生风险降低21% (P=0.03)，非致死性脑卒中的发生风险降低19% (P=0.07)。2008 年欧洲卒中指南[28]指出，除合并不稳定型心绞痛或非Q 波型心肌梗死，或近期行冠脉内支架置入术的患者外，新近发生IS者并不推荐阿司匹林+氯吡格雷双联治疗。

阿司匹林与双嘧达莫两药联用在预防和治疗心脑血管方面的疾病的前景良好，从剂型和用量方面的研究还有待完善。

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