急性心肌梗死PCI术中慢血流或无复流现象的防治现状

宗振方，董平栓

CSFP或NR是指急诊PCI术中闭塞的冠状动脉再通后，靶病变局部无残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在，但心肌组织却无正常灌注的现象，冠状动脉造影表现为TIMI血流0～2级。自1972年由Tambe等[1]首次报告CSFP病例以来,随着冠状动脉造影的普及,这种现象逐渐被心血管介入医生所熟悉。急诊PCI术中CSFP或NR使心肌组织得不到有效灌注，与PCI术后正常血流的AMI患者相比更容易出现心室功能损害以及介入相关的其他并发症[2-3]，可导致患者住院期间及远期心脏不良事件(MACE)发生率的显著增高。但是, CSFP或NR发病机制是复杂、多因素的，尚未完全阐明；无复流一旦发生，治疗效果、预后不佳。现就AMI急诊PCI术中CSFP或NR的发病机制、诊断、防治和预后综述如下。

1 CSFP或NR的发病机制

CSFP或NR确切机制尚不明确，但由于微循环损伤或功能障碍，使微血管水平血流受阻所致已被公认。目前认为主要是由于微循环栓塞和心肌缺血—再灌注损伤所致。

1.1微血管病变冠状动脉系统包括心外膜下冠状动脉和心肌内微血管(包括100～300 μm的小动脉和<100 μm的微动脉)，微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源,冠状动脉血流与微血管阻力成负相关。研究表明[4]， CSFP或NR患者的冠状动脉阻力(平均动脉压/冠状窦血流量)较正常组显著增加。而对CSFP或NR患者左室和右室的心肌组织活检研究发现:微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变[5]。上述病理改变很可能增加了微血管血流阻力，引起冠状动脉血流减慢。因此,传统观点认为CSFP或NR是微血管病变所致。

1.1.1微血管远端栓塞 急诊PCI过程中微栓子主要来源于冠脉不稳定病变中的粥样斑块碎片(胆固醇结晶、透明蛋白和血小板聚合物等在球囊或支架挤压后通过斑块的裂缝进入血流)和微血栓，导致CSFP或NR发生。闭塞血管再通时，聚集的血小板、纤维蛋白及内皮细胞、炎症细胞黏附聚集形成微栓子，随再通血流栓塞远端各级微血管而产生无复流现象；当血小板被激活时，血小板激活因子、5-羟色胺、血栓素A2等大量活性物质被释放，加剧血小板的聚集，导致微血栓形成；同时，再灌注使白细胞活化，黏附和聚集于微血管内阻塞管腔，引起相关心肌灌注不足，导致无复流的发生。

1.1.2微血管损伤 微血管损伤属结构性CSFP或NR，可能原因为突然持续的心肌缺血引起微血管内皮肿胀、突出甚至脱落，阻塞管腔、阻塞血流；另外由于坏死心肌压迫，使毛细血管及内皮细胞的完整性遭破坏。

1.1.3微血管痉挛 微血管痉挛属功能性CSFP或NR，其可能的原因有：①血管内皮结构和功能的完整性，在调节血管舒缩方面发挥重要作用；心肌缺血再灌注损伤对血管内皮的结构性损害，造成内皮细胞生成NO减少，使血管舒张功能减弱，难以拮抗α-受体介导的肾上腺能血管收缩效应，增强了血管痉挛趋势；②术前缺血、再灌注损伤均可引起交感神经兴奋， 由α-受体兴奋导致冠脉系统弥漫痉挛；③PCI时球囊或支架对血管壁的牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张使血栓碎裂释放血栓素A2和5-羟色胺等缩血管因子，均可导致微血管痉挛；④三磷酸腺苷(ATP)敏感钾通道(KATP)受抑制导致冠脉痉挛，KATP是调节冠脉循环的重要因素，其激活主要扩张小动脉、保护微血管免受损伤。

1.2心肌缺血—再灌注损伤心肌缺血—再灌注损伤是导致CSFP或NR的另一主要因素。急性缺血缺氧可以导致心肌细胞肿胀及间质水肿，组织内的微血管受到压迫，为无复流的发生奠定了一定的基础，而缺血后的再灌注是引起心肌损伤及微循环障碍的主因[6-7]：再灌注时，缺血心肌局部产生大量的炎症因子，其趋化作用使再灌注血流中的白细胞及血小板在缺血心肌局部微循环中黏附、聚集，阻塞微循环的同时，活化的白细胞和血小板产生大量的氧自由基、细胞因子(肿瘤坏死因子、细胞黏附分子)及血管活性物质(内皮素、血小板衍生生长因子)，使微血管强烈收缩的同时，损伤微血管的内皮细胞而使之肿胀，进一步加重无复流的程度[8]。

1.3血小板激活AMI急诊PCI时，内皮损伤组织因子释放及其他物质均能激活血小板，激活的血小板聚集于毛细血管和小动脉入口，形成微血栓直接阻塞血管。同时激活的血小板可释放TXA2和5-TH 等物质使微血管痉挛，加重CSFP或NR。Gokce等[9]研究发现, CSFP或NR组较正常组血小板聚集率显著增高，提示血小板功能异常可能参与CSFP或NR的形成。Sen等[10]对入选84例CSFP或NR患者和88例冠状动脉疾病(CAD)患者、84例正常人，检测血小板体积(MPV)水平、TFC及其他临床和实验室参数。结果发现, CSFP或NR组和CAD组MPV无显著差异；CSFP或NR组和CAD组MPV显著高于正常对照组。CSFP或NR组所有冠状动脉TFC和平均TFC均明显高于CAD组和正常对照组，而且MPV 水平与平均TFC 呈中等正相关。运用逐步回归分析的结果显示，血浆MPV水平是平均TFC的独立预测因子。该研究表明，MPV水平与CSFP或NR的发生有关。

1.4白细胞聚集和炎症反应有研究发现闭塞冠脉再灌注5 h后，白细胞弥漫性阻塞毛细血管床，不能被灌注晶体液所清除，而去除白细胞或使用氧合氟剂再行灌注，则可减少CSFP或NR。Am-brosio等也发现CSFP或NR区微血管内大量中性粒细胞聚集。Celik等研究发现，CSFP或NR患者不但显示白细胞和粒细胞总数高于正常复流组，血小板数和高敏C反应蛋白(hsCRP)水平也明显增高；Li等[11]检测CSFP或NR患者血浆C反应蛋白和白介素( IL ) -6，并与正常对照组比较，结果显示CSFP或NR组显著高于对照组，而且C反应蛋白和IL-6与校正TIM I血流帧数计数(corrected TIMI frame count，CTFC)呈正相关。国内丛洪良等研究发现CSFP或NR患者hsCRP 水平、白细胞总数及中性粒细胞总数均显著高于对照组。以上均表明炎症反应强度高是CSFP或NR发生的条件之一。

2 CSFP或NR的危险因素

AMI患者及围PCI术期所有增加微血管损伤或/和缺血—再灌注损伤的因素都可以促进无复流现象的发生。

2.1临床因素AMI患者缺血发生至再灌注的时间长短、心肌梗死面积大小，甚至有无梗死前心绞痛发作、是否合并心源性休克。近年来的研究还发现，血糖升高、高胆固醇及炎症标志物如hsCRP增高的患者，有较高的CSFP或NR发生率。

2.2冠脉病变因素冠脉内血栓病变，大隐静脉桥病变，冠脉内有大的、富含脂质的纤维软斑块病变，病变偏心且边缘不规则或合并溃疡，弥漫性长病变，扩张性病变等，均易发生无再流。

2.3血栓病变易于出现CSFP或NR冠脉影像学特点：梗死相关血管闭塞呈截断形态，血管闭塞处近端可见血栓积聚>5 mm，有漂浮血栓存在，闭塞远端血管持续造影剂滞留；参考血管管腔直径>4 mm，未完全闭塞的梗死相关血管内存在积聚的血栓且其长度为参考血管直径3倍以上。

3 CSFP或NR的临床表现及诊断

3.1临床表现CSFP或NR的临床表现多种多样，通常取决于AMI患者缺血—再灌注的时间、受累心肌范围、基础心脏功能以及是否伴有其他冠脉病变或合并症。约14%的患者既无临床症状也无心电图改变，74%患者可出现胸痛，部分患者可表现为心脏传导阻滞、低血压、心肌梗死、心源性休克甚至死亡。AMI患者在接受介入治疗时，CSFP或NR临床表现常具有突发性和多变性的特点，患者自觉胸闷、胸痛，心电图缺血性ST段改变、室性心动过速或心动过缓甚至明显的血液动力学异常，极严重者发生心室颤动而危及患者的生命，甚至心血管崩溃。而部分AMI患者在成功进行溶栓或介入治疗后常出现胸痛加剧、心电图ST段重新抬高以及出现新的Q波等临床表现。

3.2诊断根据冠脉造影直接观察冠脉内造影剂充盈和排空的速度及患者的临床表现，即能对大部分急诊PCI术中CSFP或NR作出快速、准确的判断；TIMI血流分级或cTFC[12]、TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)均可帮助确定CSFP或NR存在，也是PCI术中迅速处理CSFP或NR的重要依据。

3.2.1TIMI血流分级法或cTFC TIMI血流分级方便、易行，能提示较多的有用信息，是急诊PCI术中应用最广泛的血流评价方法，更是帮助PCI术中迅速处理CSFP或NR的重要判断方法。缺点是评估CSFP或NR的敏感性较低，仅能评价心外膜血管的血流状况，间接反映心肌组织水平的再灌注，对心肌组织水平灌注的评估价值有限。部分AMI患者PCI术中冠脉血流尽管达到TIMI 3级，但临床胸痛缓解不明显，抬高的ST段回落幅度<50%等，短期内出现心功能不全，提示实际心肌组织灌注不良。

3.2.2TMPG TMPG分级系统根据造影剂进入心肌组织微循环显像的强度及其被清除的速度分为4级：TMPG 3级：正常，造影剂正常进入缺血心肌组织并在3个心动周期内排空，可见梗死相关动脉供血区域磨玻璃样显像；2级：造影剂能够进入缺血心肌组织，排空延迟(在3个心动周期内不能被清除)；1级：造影剂缓慢进入，不能被清除(30 s后局部仍有造影剂滞留)；0级：缺血心肌组织内无造影剂进入，无显像。TMPG 0～1级被定义为无复流，在PCI后获得TIMI 3级血流的患者中并不少见。缺点是此方法为半定量参数，受影响因素较多，尤其与分析技术人员的经验及主观倾向有关。

3.2.3心电图 临床研究发现，AMI再灌注后，抬高的ST段无回落(≤30%)对诊断CSFP或NR的敏感和特异性均较高，可以作为反映CSFP或NR的替代指标。ECG诊断中具有简单、方便的特点。当心外膜血管开通后，成功恢复TIMI 3 级血流，若抬高的ST段无迅速回落，则提示可能存在CSFP或NR。

3.2.4超声心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE) MCE是应用一种微泡显影剂来检测心肌灌注水平，将含微气泡的声学造影剂注入血管内，当造影剂通过心肌微循环时产生超声回声增强效应，来显示无灌注或低灌注区。心肌声学造影诊断CSFP或NR准确、操作简便且可进行定量分析，是目前临床上诊断心肌灌注的理想方法之一，但此技术在国内开展尚不普遍。

3.2.5其他 冠状动脉内多普勒血流频谱和压力测定、核素心肌灌注显像和心肌增强磁共振成像是诊断CSFP或NR的研究方法，对急诊PCI术中的CSFP或NR诊断帮助不大。

4 CSFP或NR的防治

对于急诊PCI中CSFP或NR，针对其发病机制冠脉微循环栓塞或缺血—再灌注损伤，预防比治疗更为重要。

4.1急诊PCI术注意事项首先，预防CSFP或NR最为重要的策略是缩短AMI患者缺血发作至再灌注治疗的时间，为减少急诊PCI治疗过程中CSFP或NR的发生，应尽可能使心肌梗死患者尽快地接受再灌注治疗，冠状动脉堵塞时间长者多出现CSFP或NR。其次，根据AMI患者临床和冠状动脉病变特点识别发生CSFP或NR的高危患者及其危险信息：术前、术中充分抗血小板、抗凝治疗，同时负荷量他汀类药物；认真分析CAG影像学资料，分析血栓病变、辨识斑块特点，如病变长度>30 mm或弥漫重度狭窄，病变偏心且边缘不规则或合并溃疡的梗死相关动脉易于出现无复流。预先给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班和应用血栓抽吸装置，处理弥漫性病变和大隐静脉移植血管病变特别是退行性病变时，应用远端保护装置。同时，PCI术中操作技术应规范，处理斑块负荷较重的病变和大隐静脉移植血管病变时，考虑采用小球囊扩张或直接支架置入；适当延长球囊预扩张时间>30 s；球囊一次尽量完全覆盖病变；最小有效压扩张原则；支架匹配原则：1∶0.9～1.1；减少置入长支架或多个支架；支架完全覆盖病变、充分贴壁原则；一些冠脉介入操作可增加粥样斑块挤压受损的程度以及斑块碎屑的析出，似乎能够促进无复流的发生，如多次球囊扩张、高压力释放支架或高压力后扩张、植入长支架或多个支架。因此，高危急诊PCI应尽可能避免上述操作。梗死相关动脉的非罪犯病变如不影响冠脉血流动力学，暂不需处理。如植入多个支架不可避免，两次支架释放或球囊扩张间隔应适当延长，必要时可冠脉内注射血管扩张药物，增加微循环中血栓及粥样斑块碎屑的清除。

4.2CSFP或NR的紧急处理急诊PCI术中，一旦发生CSFP或NR，发展迅速，严重者很快出现心衰或低血压、休克，应迅速做出诊断。应保持气道通畅和充足的氧气供应；冠状动脉内给予硝酸甘油(100～200 μg，可重复多次)以排除心外膜血管痉挛；视情况给予阿托品和补液以拮抗血管迷走反射；在排除夹层、血栓和痉挛后，冠脉内给予替罗非班，必要时可通过微导管给药，以保证到达远端血管床。并迅速给予补液、升压药物、正性肌力药物，必要时IABP循环支持以维持有效灌注压。

4.3CSFP或NR的药物防治目前大部分指南建议使用的一线用药包括腺苷、维拉帕米或硝普钠冠脉内注射，而快速有力的注射生理盐水或动脉血液；地尔硫卓、罂粟碱、尼卡地平、尼可地尔、肾上腺素等药物应用尚缺乏有力证据；不推荐应用尿激酶、rtPA溶栓治疗。需要注意的是，冠脉内血流仅为TIMI 0～1级时，经指引导管注射的药物无法被运送至冠脉微循环，因此无法起效；将微导管送至梗死相关动脉远端并注射药物可有效解决这一问题。

4.3.1腺苷 腺苷是体内广泛分布的一种内源性嘌呤核苷，腺苷除了具有舒张血管作用外，能够有效抑制白细胞和血小板的黏附和激活，减少氧自由基的产生和钙超载，维持血管内皮的完整性及与缺血预适应相似的心肌保护作用。常用剂量为20～60 μg，通过微导管冠脉内弹丸注射，可使部分患者血流恢复至TIMI 3级。

4.3.2维拉帕米 在缺血再灌注损伤时，细胞内钙超载起着重要的作用，因此减轻细胞内钙超载是心肌保护面临的重要问题。维拉帕米具有扩张微动脉，抑制缺血心肌细胞内钙超载, 减轻心肌再灌注损伤的作用。常用剂量为100～200 μg，可间断反复应用，总量累计达1 000 μg(准备随时临时心脏起搏)，有助于恢复心肌灌注及功能恢复。但一些研究表明维拉帕米只能改善功能性CSFP或NR而不能改善结构性CSFP或NR。

4.3.3硝普钠 硝普钠在临床上较为常用，它是不依赖血管内皮细胞的NO直接供体，具有强大的血管扩张能力，能明显改善冠脉微循环的灌注。常用剂量为50～100 μg，监测血压的情况下可以间断多次应用，最大剂量达1 000 μg。

4.3.4替罗非班 替罗非班是一种非肽类高选择的血小板GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，作用机制是减少血小板聚集及黏附，减少远端栓塞和原位的微血管血栓形成，并且减少血小板产生的作用于血管且有趋化性作用的中介物质的释放。常用剂量为0.5～1 mg，替罗非班可有效防止CSFP或NR的发生，减少死亡率、再梗死率和急诊血运重建术[14]。

4.3.5硝酸甘油 硝酸甘油作为NO的直接供体，主要扩张内径大于300 μm的小血管，在CSFP或NR时冠脉内注入硝酸甘油对微血管作用很小，但可预防、治疗CSFP或NR伴随的冠状动脉痉挛。常用剂量为200 μg，冠脉内注射，可反复多次应用。

4.4CSFP或NR的器械防治

4.4.1近端、远端血栓保护装置 针对SVG患者急诊PCI中CSFP或NR较常见，且一旦发生STEMI时死亡危险性更大，近年应用近端、远端血栓保护装置改善其心肌水平灌注的干预措施进展较快，取得了较多的循证医学证据。 AHA/ACC/SCAI和中国PCI指南(2009)已经将SVG介入处理中应用血栓保护装置均列为I类适应证。而血栓切吸装置和远端血栓保护装置在AMI患者急诊PCI中CSFP或NR防治的临床研究结果却不尽如人意[13]，争议较多，有可能改善术后即刻TIMI血流分级，但不能减少住院及术后30 d主要心血管事件，其在急诊PCI中的应用价值还有待于进一步证实。

4.4.2血栓抽吸装置 简便易行的血栓抽吸装置在AMI介入治疗的CSFP或NR预防中取得较满意结果。Galiuto和Svilaas等人在两项小样本临床试验中发现，应用血栓抽吸导管在AMI患者急诊PCI术中能即刻改善冠脉血流及心肌灌注，并且显著减少临床事件。PIHRATE研究将196名STEMI患者随机分入血栓抽吸后支架置入组和传统的球囊扩张后支架置入组，主要终点是术后1 h ST段回落>70%。血栓抽吸组有一半患者达标，而预扩张组仅有41%达标。TAPAS研究是一项单中心随机研究，共入选了1 071名患者，结果显示接受血栓抽吸的直接PCI患者在全因死亡、心源性死亡和非致死性MI方面优于传统PCI治疗[15]。一项纳入11个研究的荟萃分析也显示血栓抽吸尤其是手动血栓抽吸术可以明显改善STEMI患者的临床结局。2010年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南推荐，STEMI患者PCI术应用血栓抽吸装置可以有效减少死亡和再梗死风险，且这种获益可持续至少达1 a。因此急诊PCI时，实施血栓抽吸术是合理的(IIa，B)。血栓抽吸导管应用简便易行、成功率高、即刻疗效确切、临床获益明显，有理由在急诊PCI中广泛应用，尤其是在病变血栓负荷严重的患者。血管极度迂曲及急性闭塞前病变狭窄程度是限制抽吸导管成功使用的常见因素，同时在进行血栓抽吸时需要注意：偶尔会有大块机化的血栓不能被吸入抽吸导管内而嵌顿在导管的端孔或侧孔，在回撤抽吸导管过程中有可能会出现血栓脱落而导致其他血管血栓栓塞，出现严重并发症。因此，在使用抽吸导管时应注意指引导管同轴性良好并确保导管头端在冠脉开口内，并在撤出抽吸导管后严密监测压力曲线，排除血栓滞留在指引导管内或Y形连接阀内的可能性。

4.4.3主动脉气囊反搏泵(IABP) 对伴有血流动力学不稳定、进展性缺血、或最终TIMI血流小于Ш级的CSFP或NR患者，应常规使用IABP。IABP治疗能增加冠脉灌注压，促进血管活性物质的清除，而且限制梗死范围，然而目前尚无确切证据有逆转无复流的作用。IABP短期内对心脏功能的影响机制为：①IABP可以增加冠状动脉灌注压来改善心肌氧传递；②降低主动脉收缩压(后负荷), 从而减少心脏做功；③通过降低心脏后负荷, 改善心功能损害患者前向血流, 提高心排血量，由此可能降低住院期间的病死率, 提高生存率, 而对患者中长期影响有待进一步研究。IABP在PCI中应用的适应证目前还未达成共识，ACC/AHA指南推荐，IABP支持应该仅仅为那些处于极度血流动力学损害的高危患者PCI而准备。中国STEMI诊断和治疗指南推荐IABP是目前STEMI并发心源性休克治疗时最常用的辅助循环装置，其应用属I类推荐指征。但是，IABP对血压及冠状动脉血流的影响依赖于左心室功能状态，对完全血液动力学“崩溃”的患者，仅能提供很小的循环支持。既往的一些观察性研究报道，IABP置入可以减少高危患者PCI后的死亡率、主要并发症，并与较好的住院及6月生存率相关[16]，但在急诊PCI术后CSFP或NR的研究较少,存在争议[17]。国内范树信等观察IABP对51例AMI患者急诊PCI并CSFP或NR的治疗作用，随访6个月结果证实应用IABP的患者BNP、ALD、Ang1I峰值提前，降速增快，同时EF值升高。提示应用IABP可以改善CSFP或NR患者的神经内分泌因子，改善患者预后[18]。尽管有说服力，但这些数据来源于回顾性或非随机化研究，且存在难以识别的选择偏倚，结果令人难以信服。2010年JAMA发表的BCIS-1研究[19]是第一个前瞻性、开放、多中心和随机对照试验，该研究结果不支持对所有合并严重左心室功能障碍和广泛冠状动脉病变的病人在PCI前常规置入IABP，而应该采取备用IABP的策略。

5 CSFP或NR的预后

CSFP或NR是急诊PCI常见、严重的并发症之一，发生率高达25%～30%；大多发生于再灌注当时，部分可发生于再灌注后的24～48 h。部分患者即使罪犯血管的TIMI血流达到3级，但缺血心肌并未得到良好的血液灌注，也属于广义的无复流。发生CSFP或NR的AMI患者容易发生各种并发症和心功能不全，其死亡率、再次心肌梗死率和恶性心律失常率增加10倍左右，而且心功能障碍多见，远期预后也较差[20]。加强观察随访及时发现各种并发症和意外情况是延长患者生命和降低心血管事件的关键措施之一，应当引起高度重视。

总之，CSFP或NR起始于心肌缺血期，恶化于再灌注期，是一个随时间而逐渐发展的过程。其发病机制复杂、远非单一因素引起，一旦发生，部分AMI患者治疗效果、预后不佳，因此预防至关重要，针对患者的危险因素采取相应的防治措施可能会取得较理想的效果。血栓病变介入治疗CSFP或NR防治的未来突破很可能是血栓抽吸联合冠脉内预防给药的联合策略。目前指南推荐冠脉内尤其是经微导管注射硝普钠、维拉帕米或腺苷等药物。血栓抽吸导管应用简便易行，并可显著减少CSFP或NR的发生，成为血栓负荷大的AMI患者目前临床主要的推荐策略。

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