厄洛替尼的临床不良反应与治疗对策

李 翔，黄欣欣，周 亮，张 鑫

肺癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，死亡率很高。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总发病率的70% ～80%。靶向治疗作为抗肿瘤治疗的全新领域，有望提高包括NSCLC 在内的多种实体肿瘤的疗效。随着肺癌分子靶向治疗研究的不断深入，以厄洛替尼和吉非替尼为代表的选择性表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)应运而生。厄洛替尼是近年来新上市的治疗晚期NSCLC 药物，在国际及国内肺癌指引中均被列为治疗晚期NSCLC 的二线药物之一［1］。同时，厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC 的三线治疗，对部分NSCLC 患者疗效显著［2-5］。同时，与吉非替尼相比，厄洛替尼具有抑瘤活性高、血浆药物浓度高、半衰期较短、可以应用最大耐受剂量进行治疗等特点。此外，与常规化疗相比，厄洛替尼的耐受性较好，不良反应少且轻。但本品可引起间质性肺炎、皮疹等不良反应。本文对厄洛替尼在国外进行临床试验研究中出现的不良反应与治疗对策进行综述，为国内临床医药工作人员更好地使用厄洛替尼提供帮助。

1 皮肤

皮疹是厄洛替尼的最常见不良反应［6］。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究中，889 例复发或转移的晚期NSCLC 患者基础化疗后接受厄洛替尼1 次150 mg/d 或安慰剂治疗，持续直至出现疾病进展、不可接受的毒性或死亡事件为止。厄洛替尼治疗组最频繁的不良反应为皮疹(49%)，大多数为Ⅰ/Ⅱ级(可控制，无需干预治疗)，Ⅲ级皮疹占6%。在发生皮疹的患者中，2 周内发生者占66%，1 个月内发生者占81%［7］。Togashi 等［8］也证实，使用厄洛替尼治疗NSCLC 比采用吉非替尼治疗更严重的不良反应是皮疹。出现皮疹的患者经常伴有其他相关的皮肤症状，包括痤疮、慢性甲沟炎、干燥病、暴发性脂溢性皮炎、头发质地改变和无疤痕性脱发等。如1 例60 岁女性患者在使用厄洛替尼后不久出现全身性瘙痒和进行性脱发［9］。

2 胃肠系统

腹泻、恶心和乏力是厄洛替尼的常见不良反应。多中心、随机双盲安慰剂对照研究中，患者腹泻总发生率为54%，其中3 度腹泻的发生率为6%，4 度腹泻的发生率＜1%，而且，在厄洛替尼使用期间出现胃肠穿孔。Haura 等［10］对34 例联合应用厄洛替尼与达沙替尼治疗晚期NSCLC 患者进行为期73 d 的研究，不良反应包括腹泻、厌食、恶心和疲劳。Natale 等［11］对617 例晚期NSCLC患者采用厄洛替尼(150 mg/d)治疗，腹泻占38%。同时，其他研究也证实，厄洛替尼治疗晚期NSCLC 患者会发生腹泻等不良反应［12］。

Fidler 等［13］发现，具有消化性溃疡病史的晚期NSCLC 患者使用厄洛替尼会增加胃肠道出血的风险。26 例(男17 例，女9 例，中位年龄66 岁)患者使用厄洛替尼与赛来考昔(COX-2 阻滞药)联用治疗晚期NSCLC 时，4 例患者出现3 ～4 度的上消化道出血，经胃镜证实存在消化道出血性溃疡。4 例患者在治疗前均无血小板异常，其中服用低分子肝素1 例，服用华法林2 例，另1 例未口服抗凝药但有消化道溃疡史。胃肠道出血风险的增加可能与华法林的清除率下降有关。体外实验证明，厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，少量通过CYP1A2 代谢，而赛来考昔在肝脏中的代谢则通过CYP2C9 代谢，这3 种酶都是参与华法林代谢的P450 同工酶，从而抑制了华法林的代谢。腹泻通常可用洛哌丁胺控制，严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。

厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌，有致肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。有报道，厄洛替尼治疗NSCLC 的脑转移患者出现无法预期的3级肝毒性和低钠血症［14］。Ohashi 等［15］回顾性评估NSCLC 患者接受厄洛替尼导致肝毒性的发生率，结果表明，使用厄洛替尼会发生肝损伤，停药待肝功能恢复后，重新给予低剂量厄洛替尼，又发生4 级肝损伤。83 例接受厄洛替尼治疗的EGFR突变阳性的晚期NSCLC 患者中，最常见的肝脏不良反应为3 或4 级，毒性为谷丙转氨酶浓度增加(83 例，4%)［16］。

3 呼吸系统

厄洛替尼可导致间质性肺炎，这种严重的并发症可危及患者生命。肺间质肺炎通常称为肺损伤综合征，典型的临床病理学表现为急速进展的急性或亚急性呼吸困难和弥漫性肺泡损伤，症状可在服用厄洛替尼后数天至数月出现。

有报道，526 例使用厄洛替尼的患者中，有3例出现间质性肺炎［17］。Liu 等［18］也在使用厄洛替尼的晚期NSCLC 患者的肺癌标本上发现普通型间质性肺炎。同样的报道还有1 例79 岁女性肺癌患者用厄洛替尼后出现放射性纤维恶化。该患者7 个月前经放射治疗后曾有一段安全稳定期，服用厄洛替尼19 d 后出现低热和轻度呼吸困难，伴随放射性纤维化区域的肺混浊［19］。1 例50 岁男性患者在使用厄洛替尼作为三线化疗药物治疗6 d后，胸片示两肺出现快速进展的野网状浸润，CT扫描确诊为间质性肺炎。停用厄洛替尼并予类固醇注射治疗8 d 后，患者因呼吸衰竭死亡［20］。表明厄洛替尼有导致致命肺间质肺炎的可能性。因此，患者一旦出现急性发作或进行性的不能解释的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热等，应立即停药并予以系统的激素和抗感染治疗。

4 血液系统

一项测定厄洛替尼最大耐受量和剂量限制性毒性的试验中，研究人员采用厄洛替尼与其他化疗药物联合应用，治疗不能切除的NSCLC 患者34例，患者出现3 或4 级的白细胞减少症和中性粒细胞减少等血液学毒性反应［21］。另一项42 例晚期胰腺癌患者口服厄洛替尼的试验中也证实，用药后最常见的血液系统不良反应为3 ～4 级中性粒细胞减少(21%)［22］。

综上所述，肺癌患者使用厄洛替尼后需要密切观察其临床表现及检验指标，一旦出现异常情况应及时停药并对症治疗，对于老年、肝肾功能不全者以及有吸烟史、消化道溃疡史的患者，更应慎重用药，保证患者用药的安全、有效。同时，还要注意与其他药物合用后产生的相互影响，有效降低各种不良反应。

［1］ 吴一龙，陆舜，周清华.2010 中国肺癌临床指南［M］. 北京:人民卫生出版社，2010:78.

［2］ Mendelsohn J，Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy［J］.Oncogene，2000，19(56):6550-6565.

［3］ Kris MG，Natale RB，Herbst RS，et al.Efficacy of gefitinib，an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with non-small cell lung cancer:a randomized trial［J］.JAMA，2003，290(16):2149-2158.

［4］ Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et al.Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial)［corrected］［J］. J Clin Oncol，2003，21(12):2237-2246.

［5］ Perez-Soler R，Chachoua A，Hammond LA，et al.Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol，2004，22(16):3238-3247.

［6］ 刘英，付萍.厄洛替尼不良反应的干预及护理［J］.实用药物与临床，2008，11(3):179.

［7］ Brugger W，Triller N，Blasinska-Morawiec M，et al. Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized，placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(31):4113-4120.

［8］ Togashi Y，Masago K，Fujita S，et al.Differences in adverse events between 250 mg daily gefitinib and 150 mg daily erlotinib in Japanese patients with non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2011，74(1):98-102.

［9］ Pongpudpunth M，Demierre MF，Goldberg LJ.A case report of inflammatory nonscarring alopecia associated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib［J］. J Cutan Pathol，2009，36(12):1303-1307.

［10］ Haura EB，Tanvetyanon T，Chiappori A，et al.Phase I/II study of the Src inhibitor dasatinib in combination with erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(8):1387-1394.

［11］ Natale RB，Thongprasert S，Greco FA，et al. Phase III trial of vandetanib compared with erlotinib in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(8):1059-1066.

［12］ Gao H，Ding X，Wei D，et al.Efficacy of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer:a pooled analysis of randomized trials［J］. Anticancer Drugs，2011，22(9):842-852.

［13］ Fidler MJ，Argiris A，Patel JD，et al. The potential predictive value of cyclooxygenase-2 expression and increased risk of gastrointestinal hemorrhage in advanced non-small cell lung cancer patients treated with erlotinib and celecoxib［J］. Clin Cancer Res，2008，14(7):2088-2094.

［14］ Olmez I，Donahue BR，Butler JS，et al. Clinical outcomes in extracranial tumor sites and unusual toxicities with concurrent whole brain radiation(WBRT)and Erlotinib treatment in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)with brain metastasis［J］.Lung Cancer，2010，70(2):174-179.

［15］ Ohashi Y，Suzuki K，Sakurai M，et al.Safety analysis of eight patients treated with erlotinib after severe gefitinib-induced liver injury［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2010，37(7):1307-1311.

［16］ Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL，CTONG-0802):a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2011，12(8):735-742.

［17］ Yoneda KY，Shelton DK，Beckett LA，et al. Independent review of interstitial lung disease associated with death in TRIBUTE(paclitaxel and carboplatin with or without concurrent erlotinib)in advanced non-small cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol，2007，2(6):537-543.

［18］ Liu V，White DA，Zakowski MF，et al.Pulmonary toxicity associated with erlotinib［J］.Chest，2007，132(3):1042-1044.

［19］ Arakawa H，Johkoh T，Sakai F，et al.Exacerbation of radiation fibrosis with erlotinib:another pattern of radiation recall phenomenon［J］.Jpn J Radiol，2011，29(8):587-589.

［20］ Um SJ，Lee SK，Yang DK，et al.Fatal interstitial lung disease after erlotinib administration in a patient with radiation fibrosis［J］.Clin Respir J，2009，3(3):181-184.

［21］ Choong NW，Mauer AM，Haraf DJ，et al.Phase I trial of erlotinib-based multimodality therapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2008，3(9):1003-1011.

［22］ Feliu J，Borrega P，Leon A，et al. Phase II study of a fixed dose-rate infusion of gemcitabine associated with erlotinib in advanced pancreatic cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(1):215-221.