对比剂急性肾损害的预防研究新进展

唐 媛，周春霞（综述），姜志安（审校）

（河北医科大学第三医院心内科，河北石家庄050051）

·综 述·

对比剂急性肾损害的预防研究新进展

唐 媛，周春霞（综述），姜志安*（审校）

（河北医科大学第三医院心内科，河北石家庄050051）

肾功能不全；造影剂；综述文献

随着放射显像技术尤其是冠状动脉介入的广泛开展，对比剂对肾功能的损害逐渐受到关注。对比剂性急性肾损害（contrast medium-induced acute kidney injury，CI-AKI）是指排除其他肾脏损害因素使用造影剂后3d内发生的急性肾功能损害。通常以48h内血肌酐比造影前基础水平上升25％，或是血肌酐上升44.2μmol/L为标准。最近出版的国外杂志，多以使用造影剂后3d内，血肌酐水平以＞44.2μmol/L为诊断标准［1］。经历急诊介入治疗的CI-AKI发生率15％～30％，发生CI-AKI的患者院内病死率为未发生CI-AKI的急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的20倍［2］。多数CI-AKI患者的肌酐水平在7～10d可回到基线水平，10％者需要透析治疗，不可逆肾衰竭者少见，需要长期维持透析。透析治疗则面对着较高的病死率。为了减少这一医源性并发症的发生，人们在动物实验及临床研究中，总结出相关危险因素，并对预防CI-AKI进行了大量临床研究。

1 危险因素

不同人群的CI-AKI发病率在1.3％～70.0％，因而充分认知这种差异的原因，并对即将暴露在造影剂中的患者进行危险分层显得非常重要。

1.1 原有肾功能不全：肾功能不全是目前公认的CI-AKI最重要的危险因素。肾脏清除率下降、舒血管反应降低对CI-AKI的发生发展起着重要作用。血肌酐不足以反映实际肾功能，尤其对于女性及老年人。考虑人种差异，我国学者改良了肾病膳食改良试验（modification of diet in renal diease，MDRD）公式为肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（mL·min－1·1.73m－2）＝186×血肌酐（μmol/L）－1.154×年龄－0.203× 0.742（女性），肾小球滤过率＜60mL·min－1· 1.73m－2是CI-AKI的主要危险因素之一。

1.2 糖尿病与急性高血糖：糖尿病患者的微血管并发症引起肾小球滤过率下降，而高血糖水平本身也引起肾小球内高压导致肾小球细胞的暴露和损伤［3］，这些都可促使CI-AKI发生。糖尿病在大多数试验中被认为是CI-AKI的重要危险因素，且糖尿病在肾功能损害的基础上导致CI-AKI危险倍增。另外，为了探索高血糖水平与CI-AKI发生率的关系，Stolker等［4］对6358例接受冠状动脉造影的急性心肌梗死患者术前血糖水平进行了监测。结果显示，对于无糖尿病的患者，术前血糖水平与CI-AKI风险强相关（P＜0.01），但是在糖尿病患者中的相关性并不明显（P＞0.05）。以后仍需对高血糖水平且未确定糖尿病的非急性心肌梗死患者，评估行PCI的CI-AKI风险。

1.3 造影剂剂型和剂量：早前的资料证实高渗造影剂对肾脏损害大于低渗或等渗造影剂。理论上等渗对比剂的渗透性最小，但是低渗对比剂黏度更低，对血流动力学影响更小。那么，究竟是是等渗（碘克沙醇）还是低渗对比剂（碘克酸或碘海醇）在降低对比剂相关急性肾损害上更有优势呢？Liss等［5］对接受心脏介入的55000位患者进行了跟踪随访。结果发现，使用碘克沙醇的患者肾衰竭的发生率显著升高，其中需要透析的患者比例明显高于低渗组。虽然另一项包括58957例接受PCI患者的研究也得出了相似的结果，但是经过对危险因素的统计学校正后这种差异并不明显［6］。为了进一步明确孰优孰略，REVALUE研究联合国内13家研究中心，收集中国大陆多中心大样本人群，比较低渗和等渗对比剂对肾功能不全的患者，在接受冠状动脉造影或冠状动脉介入术后远期（1年内），因诊断为肾衰竭或需要接受透析治疗而再次入院的发生率，我们期待这一试验有明确的结果。

目前推荐最大对比剂剂量（maximum radiographic cont rast dose，MRCD）（mL），MRCD＝体质量（kg）×5/血肌酐（μmol/L）。当对比剂使用量超过MRCD时，因CI-AKI而需接受透析治疗的患者达2.4％，而小于MRCD时，仅0.2％患者需透析治疗。对于GFR＜60mL·min－1·1.73m－2的人造影剂的用量应小于100mL。

1.4 其他：Mehran等［7］从经历PCI手术的5157例患者中总结了一项危险分层方法，有8项基础参数，包括低血压（5分），应用主动脉内球囊反搏（5分），充血性心力衰竭（5分），血肌酐水平＞132.6μmol/L（4分），年龄＞75岁（4分），贫血（3分），糖尿病（3分），造影剂用量（1分/100mL）。总分≤5分时危险分层为低危组，6～10分中危组，11～15分高危组，总分≥16分时则为极高危。

2 预防方法

2.1 术前规避风险：完善生化检查，认真询问病史，评估肾功能，对检测出的CI-AKI的高危患者权衡利弊，尽量不选用造影检查或分次应用。停用肾毒性药物和影响肾脏排泄功能的药物，更替已经证实可影响CI-AKI预后的药物。术前应停用氨基糖苷类，环孢霉素A、他克莫司等某些免疫抑制剂，以及顺铂等有肾毒性的药物；避免使用袢利尿剂（如速尿）、非甾体抗炎类药物等可导致肾脏灌注和肾小球滤过率下降，影响肾脏排泄造影剂。另外，双胍类药物抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，虽然本身不具有肾毒性，但对于已经发生CI-AKI的患者，会导致体内乳酸水平明显升高，引起严重的乳酸性酸中毒，增加CI-AKI发病后的病死率。

2.2 水化：冠状动脉造影术前禁食水可能引起不同程度的脱水，导致肾血流减少，会加重造影剂滞留。给予术前补液可以弥补血容量不足。目前推荐方法是，手术前3～12h以及手术后6～24h以1.0～1.5mL·kg－1·h－1的速度静脉内给予等张的晶体液进行充分扩容。建议住院患者在造影前12h和术后6～24h给予等渗晶体液（1.0～1.5ml·kg－1· h－1），对非住院患者，则至少术前3h，术后12h输液。口服补液预防CI-AKI的资料有限，且存在患者大量饮水易引起胃肠不适等影响顺应性，不易达到静脉水化的效果。大量饮水对比静脉补液差异无统计学意义，可以作为静脉输液的补充，同时降低输液费用，当前尚缺乏对饮品类别的探讨。

碳酸氢钠碱化尿液改善肾小管内酸性环境，改变氧化还原的能力，同时也降低肾小管内造影剂黏度，理论上可以降低对比剂肾病的发生率，但临床试验结果不一。Klima等［8］收集了258例患者，对比了3种预防肾功能不全患者造影剂肾病的方法，24h生理盐水水化，7h碳酸氢钠化，术前20min短期碳酸氢钠化。结果发现，24h生理盐水水化优于7h碳酸氢钠化（P＜0.05），短期冲击碳酸氢钠不次于7h碳酸氢钠化（P＞0.05）。因此，冠状动脉造影术前12h开始液体灌注可以最大获益，24h生理盐水水化应该沿用。短期碳酸氢钠冲击可以与7h静脉滴注碳酸氢钠效果相当，且操作方便，更适用于门诊患者。

2.3 预防性血液滤过：一项纳入1010例患者的荟萃分析［9］比较了肾替代疗法（renal replacement therapy，RRT）及标准治疗降低CI-AKI发病率的差别。结果，RRT组发病率23.3％，标准治疗组21.1％。RRT并没能降低发病率（肾透析反而增加了CI-AKI的风险，血液滤过或血液透析滤过并不影响CI-AKI发生，但是有降低发生CI-AKI后需要透析的风险的倾向）。然而这些研究均以血肌酐为测量指标，而血肌酐水平本身受血滤的影响，因此可能会高估血滤或血液透析滤过的作用。对于轻度肾功能不全以及可以承受充分水化的患者，不太可能愿意承受这一有创性治疗，包含此类患者的临床观察似乎意义不大，也并未收到显著的阳性结果。而针对CI-AKI高危患者进行透析治疗的实验却有相反的结果。血透只对于残存肾功能非常低的患者可能有益，这个观点在最近的Meta分析中也提到过［10］。综合各实验结果，对于极高危患者［慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）5期、ICU患者］在术前数小时和术后即刻进行血滤是必要的措施。

2.4 他汀类：他汀类药物减少CI-AKI的发生，可能与改善肾脏血流动力学、抗氧化、抗炎等相关。且通过下调血管紧张素受体和减少内皮素的合成，增加一氧化氮的合成和生物利用度，舒张肾血管。另外，他汀独立于调脂之外的抗炎、抗氧化、改善内皮功能等作用，也增加了人们寄予他汀来预防CI-AKI的希望。Khanal等［11］的一项前瞻性多中心随机试验，对比了冠状动脉介入术前应用他汀治疗组与不应用他汀对照组的CI-AKI发生率。研究入选28871例患者，分析显示与对照组相比，治疗组的CI-AKI发生率较低（4.37％vs 5.93％，P＜0.01），而且治疗组需要进行肾透析治疗患者也较低（0.32％vs 0.49％，P＜0.05）。多元分析显示，术前他汀治疗与术后CI-AKI降低具有相关性（OR 0.87，95％CI 0.77～0.99，P＜0.05）。Patti等［12］研究发现他汀类药物对CI-AKI的预防具有剂量依赖效应。而Toso等［13］的研究并没有显示出他汀甚至高剂量他汀对CI-AKI的保护作用，可能是因为试验对象选取肾功能不全的患者。严重的肾功能不全本身加重了CI-AKI的发生，会掩盖他汀的保护作用。总之，目前各临床研究结果不一，尚需更多临床研究探讨他汀的剂量、种类、应用时间等。

2.5 腺苷拮抗剂：（氨）茶碱能否降低CI-AKI的发病率的临床研究观察结果不一。早前报道氨茶碱可以预防造影剂引起的肾小球滤过率下降。新近的一项Meta分析［14］纳入16个试验，1412例参与者，对使用和未使用腺苷拮抗剂茶碱的治疗效果进行比较，结果显示茶碱可明显减少造影剂引起的急性肾损伤（13项试验，1222例患者；风险比是0.48；95％ CI为0.26～0.89；P＜0.05；I2＝45％），对透析风险和在院病死率没有明显效果。茶碱显著降低CIAKI的发病率，并且在普通人群造影剂暴露后有轻微改善肾功能的作用。但是这一保护作用在较高的基础血肌酐水平（肌酐≥132.6mmol/L）患者中却未体现出来。Malhis等［15］对280例患者按Mehran的危险分层分为低、中、高危组。低危组茶碱降低CIAKI发病率的作用不明显（0％vs 1.0％；P＞0.05）在中危和高危患者中作用显著（0％vs 8.8％，P＜0.05，9.1％vs 42.1％，P＜0.05），但例数有限，今后仍需大规模样本观察研究，以明确茶碱对于不同危险层次患者的CI-AKI发病率真正效果、长期疗效，以及在减少心血管不良反应及最佳剂量之间的探索。

2.6 维生素C：维生素C通过促进还原型谷胱甘肽合成，以清除氧自由基及减少氧化应激。但是短期大量应用维生素C的生物利用度有限，反而影响其发挥抗氧化、保护肾功能的作用。临床试验阳性结果不多，择期接触造影剂患者可有计划增加膳食摄取。

2.7 对乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）：NAC由半胱氨酸合成，最初临床上用于稀释黏液。NAC有直接或间接的抗氧化作用，并能扩张血管，因此推断NAC对RCI-AKI的预防可能起到一定的效果。自2000年被提出用于CI-AKI的预防，之后有大量的临床观察证明口服或静脉应用NAC预防CI-AKI的有效性，也有否定性结果，但因NAC给药方便、成本低、不良反应少，也时常被用于预防CIAKI，为了探明NAC的临床应用情况及效果，Gurm等［16］随机收集9057例非急诊PCI患者，其中有1054例（11.6％）应用NAC，较为普遍，且研究期间应用率仍在上升；但在使用倾向性匹配及风险校正模型后，使用NAC和未使用NAC患者相比，CIAKI、需透析肾脏疾病和病死率差异无统计学意义，分别为5.5％和5.5％（P＞0.05）、0.6％和0.6％（P＞0.05），0.6％和0.8％（P＞0.05）。

2.8 曲美他嗪：试验证实，当缺血性肾损伤时，曲美他嗪具有抗氧化应激作用；当肾血流量减少时，曲美他嗪能增加肾髓质血流，改善缺血性肾损伤。Onbasili等［17］收集了82例血肌酐水平升高的患者，在冠状动脉造影术前48h常规生理盐水水化的基础上加用曲美他嗪，试验结果显示：曲美他嗪联合水化组CI-AKI的发生率是2.5％（1/40），单纯水化组16.6％（7/42）。Rahman等［18］进行了一项前瞻性的研究也得出相似的结果。

2.9 远端肢体缺血预适应：Botker等［19］发现，对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，与单纯PCI相比，远程缺血预处理后，能挽救更多有梗死风险的心肌。Er等［20］做了一项研究，探讨远端肢体缺血预适应对经历冠状动脉造影的高危患者的肾脏保护作用。干预措施为利用一个标准的上臂血压袖带充气至超过患者的收缩压50mmHg，维持5min，然后放气5min。假干预组袖带充气到超过患者收缩压10mmHg，首要终点为发生CI-AKI发生，这个试验得到阳性结果，假干预组有40％发生对比剂肾病，而试验组仅有12％。但也有专家提出警示，目前所有最新的研究均是概念验证，尚没有做好广泛采用这些技术的准备。

2.10 利尿剂：利尿剂可能因引起血管收缩加重肾缺血，加剧对比剂的肾毒性。但是应用大量盐水水化对于心功能不全等患者又有肺水肿的担忧。Marenzi等［21］发表的MYTHOS研究，收集170例经PCI的CKD患者。随机分组，给予呋塞米加相匹配的水化组（furosemide with matched hydration，FMH）或生理盐水水化（对照组）。FMH组患者在术前90min时输注250mL生理盐水，30min注射完，随后静脉注射呋塞米0.5mg/kg。监测患者的排尿量，当超过300mL/h时即可行PCI，FMH持续贯穿PCI全程，直至PCI后4h。对照组患者持续静脉输注生理盐水，从PCI前12h开始，直至术后12h。对于左心室射血分数＜40％的患者，总输注量减半。主要终点为CI-AKI。结果显示，FMH组87例患者中有4例（4.6％）发生CI-AKI，对照组83例患者有15例（18.1％）发生CI-AKI。FMH组患者的院内并发症累计发病率为8％，而对照组为18％（P＜0.05）。因此，进一步增加排尿量和（或）延长治疗时间可能带来更大获益，但这可能与患者住院期间心血管预后改善相关。

2.11 血管扩张剂：钙通道阻滞剂、多巴胺、前列腺素、非诺多泮等可以扩张肾血管改善肾脏血流，但是临床上预防CI-AKI的研究阳性结果并不多，可能与增加髓质缺氧以及药物本身不良反应有关，因此尚未用于预防CI-AKI。

3 结 论

造影剂一旦到达肾脏，CI-AKI的病理过程就开始了，对已经发生的造影剂肾病并没有特效治疗方法，因此在患者造影术前最大限度地改善危险因素，选择低渗造影剂并尽量减少造影剂用量，充分水化，适当应用他汀类、NAC、维生素C等药物或血滤。另外，应寻求一种伤害性小的造影技术，如对比剂本身的改良、体内造影剂的回收等。

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（本文编辑：刘斯静）

R595.3

A

1007-3205（2013）04-0486-05

2012－12－24；

2013－01－11

唐媛（1985－），女，河北邢台人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事心内科疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.04.046