丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与冠心病炎症因子的研究进展

焦 阳李思铭高铸烨徐 浩

（1北京中医药大学，北京，100029；2中国中医科学院西苑医院心血管病中心，中国中医科学院心血管病研究所，北京，100091）

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与冠心病炎症因子的研究进展

焦 阳1李思铭1高铸烨2徐 浩2

（1北京中医药大学，北京，100029；2中国中医科学院西苑医院心血管病中心，中国中医科学院心血管病研究所，北京，100091）

大量的基础和临床研究均证实炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要作用。炎症反应促使冠状动脉内不稳定斑块的形成和破裂，在此基础上导致的血栓形成，是大多数急性冠脉综合征（ACS）发生的主要原因。丹参酮IIA磺酸钠（sodium tanshinone IIA sulfonate，STS）具有改善血液循环、抑制炎症反应等作用，主要用于冠心病的治疗。本文对STS与冠心病相关炎症因子C反应蛋白、同型半胱氨酸、肿瘤坏死因子-α、人白细胞分化抗原40、纤维蛋白原、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶、核因子-кB的相关性进行综述，以期为探索STS对冠心病炎症因子的具体作用环节提供参考。

冠心病；丹参酮IIA磺酸钠注射液；炎症因子

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是在冠状动脉粥硬化的基础上，冠状动脉管腔狭窄、闭塞、血栓形成，导致心肌不同程度的缺血。大量的基础和临床研究均证实炎症反应在动脉粥样硬化的形成、演变及破裂过程中起着至关重要的作用［1-2］。冠状动脉粥样斑块内的炎症反应促使不稳定斑块的形成和破裂，在此基础上发生细胞成分的活化并介导血栓形成，是大多数急性冠脉综合征（ACS）发生的主要原因［3］。

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液为中药注射剂，具有较强的抗炎、抗血小板作用，可以减轻血液高凝状态以及炎症病理损害，从而在一定程度上防止损害加重，还可以减少血小板相关血栓栓塞性疾病的发生。丹参酮ⅡA是从唇形科中药丹参中提取的有效成分，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是从丹参中分离出的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA经磺化而得出的一种水溶性物质［4］。丹参酮ⅡA磺酸钠具有抗氧化、抗氧自由基、防治心肌缺血再灌注损伤、保护心脏功能的作用，可防止细胞内钙离子超载引发的细胞损伤，并抑制炎性细胞因子的产生，其抑制炎症细胞的活化及趋化因子、炎症细胞因子表达的机制可能与天然免疫细胞的模式识别受体即Toll样受体的信号途径有关［5］。抑制动脉内膜的炎症反应是减轻心血管缺血性疾病病理损害的重要措施之一。近年来对冠心病炎症反应的研究取得了许多进展，目前已知与冠心病明显相关的炎症因子有：C反应蛋白（C -reactive protein，CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、人白细胞分化抗原40（CD40）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）、白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶（matrix Metalloproteinases，MMPs）、核因子-кB（NF-кB）等，我们在本文通过对STS与冠心病相关炎症因子的研究进展进行综述，以期为探索STS对冠心病炎症因子的具体作用环节提供参考。

1 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与CRP

CRP是一种急性时相蛋白，与冠脉粥样硬化的发生发展有密切关系，CRP对血管内皮细胞有直接的致炎效应，血浆中CRP浓度与CAG（冠状动脉造影）所发现的冠心病病变程度相一致，是急性冠状动脉综合征发病的主要指标之一。CRP的升高与冠状动脉炎症反应程度和心肌组织损伤程度有关，随着血管病变支数的增多及血管损伤程度的加重［6］。CRP影响冠心病的机制：1）诱导补体系统，使血管内膜损伤，促进血栓的形成；2）促进局部组织释放血管收缩因子或血小板释放的血栓烷A2增多；3）调控内皮一氧化氮表达与合成，诱导细胞黏附因子的表达及氧化低密度脂蛋白胆固醇等［7］。CRP可反映冠状动脉粥样硬化炎症反应程度［8］。心绞痛组患者血清CRP水平显著高于对照组［9］。丹参酮ⅡA磺酸钠具有增加冠脉流量、改善心肌供血、提高心肌耐缺氧能力等多种作用，是治疗心绞痛的常用药物，丹参酮组在降低CRP水平和改善临床症状方面均高于常规治疗组，证实加用丹参酮ⅡA磺酸钠治疗心绞痛患者明显优于常规治疗［9］。

2 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与Hcy

Hcy是蛋氨酸代谢过程中的重要代谢产物。高Hcy可与内皮源性的NO迅速结合，阻止Hcy产生H2O2等，抑制NO的合成并促进其降解，从而导致血管功能异常；同时，使内皮细胞不能释放或减少释放NO，进一步损害内皮，促进冠心病的发生与发展［10］。其次，Hcy诱导静止期平滑肌细胞进入分裂期，促进平滑肌细胞迅速增殖，加速动脉粥样硬化。此外，Hcy能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性，激活凝血因子，使机体处于血栓前状态。丹参酮ⅡA磺酸钠可降低Hcy和改善血液流变学［11］。James等［12］的研究显示，叶酸、维生素B6、维生素B12可降低患者血浆Hcy浓度，但不能减少冠心病的发生和死亡。丹参酮ⅡA磺酸钠具有降低血液黏稠度而改善微循环和抗心肌缺血的作用，还可有效降低患者对硝酸酯类药物的依赖性。患者在丹参酮ⅡA磺酸钠注射液治疗后，其临床症状、ECG、Hcy水平与血液流变学均有明显改善［13］。

3 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与TNF-α

TNF-α是在损伤反应时由巨噬细胞、单核细胞等释放的一种多肽类物质，与动脉粥样硬化的形成密切相关。TNF-α一方面可直接损伤内皮细胞，使其通透性增高，血中胆固醇易于穿透内膜而在管壁内沉积形成动脉粥样硬化斑块。另一方面，可促进原癌基因转录，产生血小板源性生长因子，破坏凝血-纤溶平衡，促进血栓形成。此外，还可通过促进平滑肌细胞迁移、增殖而参与动脉粥样硬化和冠心病的发生、发展。丹参酮ⅡA可下调TNF-α表达，抑制低密度脂蛋白的氧化，从而产生血管保护作用，减轻血管损伤后的炎症反应［14］。

4 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与CD40

CD40受体是跨膜蛋白，属于TNF受体（TNFR）是体液免疫和细胞免疫中重要的细胞信号转导途径［15］。可调节多种炎症反应，贯穿了As斑块发生、发展和破裂的全过程。动物实验发现CD40-CD40配体通路与As病变和斑块结构等具有相关性［16-17］，临床研究也证实这一系统与As的发病和严重程度的关系。丹参酮ⅡA能通过抗氧化作用抑制 As的发生和发展［18-19］，又可以通过抑制CD40-CD40配体途径而发挥治疗冠心病的作用。正常情况下内皮细胞中有少量CD40的表达，而发生动脉粥样硬化的内皮细胞CD40的表达量明显增加，阻断CD40-CD40配体炎症信号通路从而成为抗As药物作用新靶点［20］。

5 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与Fib

纤维蛋白原在凝血因子的作用下可形成纤维蛋白原多聚体凝块，参与凝血／止血过程的最后环节。Fib增高直接导致血液黏稠度增加，并直接诱导血液中红细胞聚集，从而明显降低血液的流动性，还能影响血管壁的切流速度，进一步加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成，同时纤维蛋白原及其降解产物在早期动脉粥样硬化形成过程中能刺激血管平滑肌细胞增殖、迁移的病理机制［21-22］。在心血管疾病发生发展过程中，血浆纤维蛋白原主要参与血管内梗阻性血栓形成。研究结果显示，经丹参酮IIA磺酸钠注射液治疗后Fib含量明显下降，与单硝酸异山梨酯组比较差异有统计学意义。表明丹参酮IIA磺酸钠能够改善凝血功能，降低血液黏滞度，抑制血栓形成［23］。

6 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与IL-6

IL-6是由单核细胞巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和内分泌等多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子［24］。IL-6在炎症反应中起核心调节作用，是炎症免疫反应的重要介质，是冠心病的一个重要的危险因子。血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6，作用于血管壁而引起血管壁损伤，参与动脉粥样硬化的形成和发展。心肌缺血再灌注损伤是指缺血期处于可逆损伤的心肌细胞恢复血液供应后产生更为严重的损伤。研究表明氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞等因素均可能参与了疾病的进展。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液可减少氧自由基产生的同时，增强机体的内源性抗氧自由基系统的活性，提高清除氧自由基的能力，减轻氧自由基对心肌细胞的损害。另一方面，可抑制再灌注心肌IL-6和TNF-α的表达，IL-10的生成，从而抑制炎症反应［25］。

7 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与MMPs

MMPs是一组锌和钙依赖的特殊蛋白水解酶，它能特异性降解细胞外基质（ECM），在控制ECM的转归方面起到至关重要的重用，在动脉血管重塑、斑块破裂、动脉瘤形成以及心力衰竭中都发挥重要作用。冠脉介入后MMPs在受损动脉的局部表达增加，可能通过促进血管内膜增厚和血管重构，从而导致血管介入术后再狭窄的发生。丹参酮ⅡA可以抑制人主动脉平滑肌细胞（HASMC）的迁移以及MMP-9的活性，可抑制血管的缩窄性重塑，可能成为阻碍HASMC迁移的一种新的治疗方法［26］。

8 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液与NF-кB

NF-кB是细胞核内重要的核转录因子，参与免疫反应、应激反应、凋亡、炎症等有关基因地调控，其在心肌中的激活、表达以及与肾素 -血管紧张素系统（RAS）的关系近来受到人们广泛关注。NF-кB是AngⅡ的前体-血管紧张素原再合成的重要调节因子，NF-кB的核转入和其转录活性能够被肾上腺素、内皮素、AngⅡ等多个刺激因子激活。NF-кB的激活可以诱导胚胎基因心房利钠因子的表达、导致心肌细胞肥大。丹参酮ⅡA磺酸钠能抑制AngⅡ介导的Ca2+内流，孙联平等人实验结果表明，AngⅡ对心肌细胞是一促肥厚因子，可使心肌细胞体积增加，但对心肌细胞数目无影响，AngⅡ组心肌细胞核内NF-кB表达呈强阳性，表明AngII刺激后，NF-кB激活，从细胞浆中移入细胞核。丹参酮ⅡA干预组心肌细胞胞浆NF-кB表达呈阳性，细胞核表达阴性，细胞直径亦较Ang组明显减小，提示丹参酮ⅡA有预防心肌细胞肥大作用，可抑制胞浆NF-кB活化后自胞浆向核内转移［27］。

目前对于丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是否可通过抑制炎性因子而改善冠心病病人的症状和预后，尚缺乏系统研究。基于临床实践的真实数据，探索丹参酮ⅡA磺酸钠注射液防治冠心病抗炎效应的具体环节及稳定不稳定斑块的机制，有助于发挥微观辨证和宏观辨证的双重优势，对于减少冠心病急性心血管事件的发生，提高丹参酮ⅡA磺酸钠防治冠心病的临床疗效具有潜在作用及意义。

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（2013-11-07收稿）

Sodium Tanshinone IIA Sulfonate Injection and Inflammatory Factors of Coronary Heart Diseases

Jiao Yang1，Li Siming1，Gao Zhuye2，Xu Hao2
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 China Heart Institute of Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

A large number of basic and clinical studies have demonstrated that inflammation plays a vital role in atherosclerosis formation and evolution.Inflammation factors stimulate the formation and rupture of unstable coronary atherosclerotic plaque.Then the thrombosis formed is themain reason ofmost acute coronary syndromes（ACS）.Sodium tanshinone IIA sulfonate（STS）is applied for Coronary Heart Disease（CHD）which can improve blood circulation and inhibit inflammation.This paper reviewed on the relevance between STS and CHD related inflammatory factors including C-reactive protein（CRP），homocysteine（Hcy），Tumor necrosis factor-α（TNF-α），Human leukocyte differentiation antigen 40（CD40），fibrinogen（Fib），interleukin-6（IL-6），matrixmetal loprotoinases（MMPs），nuclear factor-кB（NF-кB），so as to explore specific links of STS’s affection in inflammatory factorswith CHD to provide curing reference in the future.

Coronary Heart Disease（CHD）；Sodium tanshinone IIA sulfonate injection（STS）；Inflammatory factor

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.12.007

国家自然科学基金（编号：81373823；81303150）

高铸烨、徐浩，北京市海淀区西苑操场1号，邮编：100091；Tel：010-62835392，E-mail：zhuyegao＠126.com，xuhao＠163.com