人类乳腺癌抗雌激素药物耐药基因与他莫昔芬耐药关联性的研究进展

陈 萌（综述），路洪超*，耿翠芝（审校）

（1.河北省民政总医院肿瘤外科，河北邢台054000；2.河北医科大学第四医院乳腺中心，河北石家庄050011）

·综 述·

人类乳腺癌抗雌激素药物耐药基因与他莫昔芬耐药关联性的研究进展

陈 萌1（综述），路洪超1*，耿翠芝2（审校）

（1.河北省民政总医院肿瘤外科，河北邢台054000；2.河北医科大学第四医院乳腺中心，河北石家庄050011）

乳腺肿瘤；雌激素受体调节剂；抗药性，肿瘤；综述文献

他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗方面有重要的作用，长期他莫昔芬治疗可以降低乳腺癌的复发转移风险［1］。然而，并不是所有的乳腺癌患者都能从他莫昔芬治疗中获益，仅大约50％雌激素受体α（estrogen receptor-α，ER-α）阳性的原发性乳腺癌对他莫昔芬有效［2］，并且几乎所有对三苯氧胺有效果的复发或转移性乳腺癌患者最后均表现疾病复发［3］。基因筛选技术确定了一系列预测疾病进展和确定临床治疗效果的基因，但是，通过这种方法确定的大多数抗雌激素药物耐药基因中，仅仅一少部分能作为预示疾病进展结果和确定他莫昔芬敏感性的标志物［4－5］。

1 抗雌激素药物耐药基因（breast cancer antiestrogen resistance genes，BCAR）的筛选

2010年van Agthoven等［3］应用逆转录病毒插入诱变技术和基因库筛选技术来确定导致他莫昔芬耐药的基因，最终导致他莫昔芬耐药的基因表型被确定。活体外转染实验表明，共有7个基因可以直接导致他莫昔芬耐药，使乳腺癌细胞株呈非雌激素依赖性生长，它们分别是AKT1、AKT2、BCAR1、BCAR3、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、表皮生长因子受体结合蛋白7（grouth factor receptor-bound 7，GRB7）和转录调控

因子1（transcriptional regulating factor 1，TRERF1）。还有另外3个候选基因，包括ERBB2、基因转录增强调节因子3（transducin-like enhancer of split 3，TLE3）和SRC。van Agthoven等［6］分析了7个乳腺癌抗雌激素药物耐药基因和另外3个候选基因与临床特征之间关联性，同时进行了这些基因与乳腺癌患者他莫昔芬耐药以及乳腺肿瘤侵袭性之间关系的研究。

2 BCAR基因与乳腺癌临床病理学特征的关系

通过回顾性研究［3，6］发现，在ER阳性乳腺癌组织中，位于染色体17q12的GRB7与ERBB2的表达呈高度相关性（rs＝0.72），在它们mRNA表达阳性群体中的一致性高达75％～80％。TLE3 mRNA表达水平与ER-α（rs＝0.52）以及AKT2（rs＝0.59）表达呈正相关。所有10个基因均与肿瘤大小没有相关性。绝经前乳腺癌患者的EGFR与SRC明显呈高表达，而TLE3与TRERF1 mRNA呈低表达。低分化肿瘤与高分化肿瘤相比而言，AKT1、AKT2、BCAR1与TLE3均呈低表达。在这10个基因中，有4个与他莫昔芬耐药有关，还有4个与肿瘤侵袭性相关。虽然部分基因的行为与通过细胞株模型获得的数据一致，但是BCAR3、AKT2和TLE3基因在乳腺癌细胞株模型中的表现与临床肿瘤样本中获得的作用却并不一致［7］。

3 BCAR基因表达水平与他莫昔芬耐药之间的关系

Brinkman等［8－9］研究确定了与抗雌激素药物耐药细胞表型相关的第1个基因是BCAR1基因，是与鼠p130Cas同源的衔接蛋白，这种蛋白的功能尚不清楚。BCAR1/p130Cas蛋白能在活体外诱导雌激素依赖性乳腺癌细胞对抗雌激素药物产生耐药。van der Flier等［10－11］研究了BCAR1/p130Cas蛋白在乳腺癌内分泌治疗中的临床作用，发现BCAR1/p130Cas蛋白高表达的原发乳腺癌患者疾病复发更迅速，总存活时间更短，且对抗雌激素药物产生耐药的风险更大。

而在van Agthoven等［6］研究中发现，BCAR1基因表达水平与临床结果之间缺乏关联性。表明乳腺癌组织中的BCAR1蛋白水平不仅仅由BCAR1基因mRNA来决定，也由BCAR1基因mRNA翻译效率和或蛋白质稳定性来决定。这一假设和观察结果与BCAR1基因mRNA水平和BCAR1蛋白表达水平不一致相吻合（rs＝0.15）。这也可以同样解释为什么AKT基因mRNA水平与他莫昔芬疗效之间缺乏一致性，AKT蛋白需要磷酸化来改变它的功能［12］，并且研究表明磷酸化AKT水平与乳腺癌辅助性内分泌治疗结果有关联性。同样SRC蛋白的行为状态比其mRNA水平更能体现SRC与内分泌治疗结果的相关性［13］。此外，有研究表明BCAR3过表达导致他莫昔芬耐药和细胞转移风险增加［14］。

4 BCAR基因和预后的关系

在分析转移复发性ER阳性乳腺癌患者对他莫昔芬产生耐药原因时发现，GRB7、ERBB2、BCAR3和TLE3的mRNA水平可以独立作为预测PFS的指标，而不依赖于其他传统预测指标［15－16］。van Agthoven等［3］的研究发现，GRB7（或ERBB2）高表达的肿瘤患者PFS最短，而在GRB7阴性患者中TLE3高表达者比低表达者的PFS要长，这一发现有助于决定乳腺癌患者是否行ERBB2靶向药物治疗。AKT2、EGFR和TRERF1被认为是不依赖传统预后因素与MFS有关的独立指标［17－18］。由于TLE3 mRNA水平与传统预后因素ESR1、年龄以及肿瘤分级密切相关，而不能作为独立预后指标。就这些独立预后因素而言，有关AKT2 mRNA水平与预后有关的报道还没有，以前普遍认为AKT2蛋白呈高表达的乳腺癌患者用他莫昔芬治疗不容易复发转移［19］，然而在van Agthoven等［3］的研究中发现，AKT2 mRNA水平与他莫昔芬治疗结果之间没有相关性。高TRERF1 mRNA水平与长MFS正相关，与TRERF1可能是抑癌基因有关。此外，EGFR mRNA低水平预示预后良好。在ER阳性乳腺癌患者中，EGFR蛋白高或低表达均预后不良，而在ER阴性患者中EGFR蛋白高表达与预后不良有关。EGFR、AKT2均阳性的患者肿瘤复发转移风险增加。低EGFR和高AKT2表达者预后良好，相反，高EGFR而低AKT2表达者预后不好。

5 他莫昔芬耐药基因的研究和临床应用前景

BCAR基因在乳腺正常细胞和癌细胞中的作用机制尚需要大量的研究资料进一步证实，然而，目前可以认为，它是制定ER阳性乳腺癌内分泌治疗客观、有价值的指标［20］。BCAR mRNA在人类组织中无处不在，但其作用亟待大量的、有价值的基础和临

床研究来阐明。具体地说，就是同时含有ER和BCAR基因的细胞是转变了他莫昔芬的作用？还是基因激活了邻近细胞的作用？肿瘤的免疫组织化学和对正常以及乳腺癌细胞株的研究可能会对他莫昔芬的内在耐药性提供依据。我们的目标是精确三苯氧胺辅助治疗，提高内分泌治疗的有效性，减少无谓的损伤和不良反应。

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（本文编辑：刘斯静）

2012－07－31；

2012－09－06

陈萌（1980－），男，河北赵县人，河北省民政总医院主治医师，医学学士，从事乳腺肿瘤诊治研究。

*通讯作者。E-mail：happyachao168＠sina.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.047

R735.7

A

1007-3205（2013）05-0612-03