UGT1A1基因多态性研究进展

田玉廷综述 史 健审校

UGT1A1基因是UGTs基因家族中的一员，位于染色体2q37上，UGT1A1基因的产物尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1的主要作用是使各种不同外源性药物和内生底物葡萄糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好地从体内被清除，如胆红素、雌激素、伊立替康等。UGT1A1基因以插入、缺失、单核苷酸多态性等形式表现出了序列间很大的个体差异。目前研究最多的突变主要集中在UGT1A1基因启动子区TATA序列及第1外显子区突变。UGT1A1基因启动子区存在大量TA碱基重复序列，最常见的为6个TA重复序列，即(TA6/TA6或*1/*1);UGT1A1*28为7个TA重复序列，包括纯合突变型(TA7/TA7或*28/*28)和杂合突变型(TA6/TA7或*1/*28)。UGT1A1*6的多态性表现为211G＞A，形成3种基因型:G/G、A/G和A/A，且UGT1A1*6的多态性目前仅在亚洲人群中发现［1］。下面我将从UGT1A1基因与肿瘤发生发展、抗肿瘤药物不良反应及与遗传性非结合型高胆红素血症之间的关系等几个方面进行探讨。

1 UGT1A1基因与肿瘤发生发展关系

1.1 UGT1A1基因与乳腺癌

人们早已证明 BRCA1、BRCA2、HER-2、p53抑癌基因、CYP1A1及UGT1A1与乳腺癌有着密切的关系［2］。Leung等通过在乳腺癌细胞MCF-7细胞中分别表达野生型UGT1A1与CYP1A1来测定乳腺癌细胞的增殖速度，结果表达UGT1A1细胞肿瘤细胞增殖速度明显减慢，从而证明高表达UGT1A1可以保护DNA免受异型物质的损伤［3］。美国一项关于UGT1A1*28与非洲裔黑人女性乳腺癌发病关系的临床试验对200名乳腺癌患者及正常人进行 UGT1A1基因检测，最终结果证明UGT1A1基因启动子区TATA序列TA7/TA8突变未绝经及ER阴性人群，患乳腺癌风险明显增高［4］。一项来自中国乳腺癌患者UGT1A1*28多态性分析指出乳腺癌患者与对照组相比整体突变率无明显差别，进一步进行亚组分析得出结论，年龄小于40岁含UGT1A1*28等位基因人群，患乳腺癌概率更高。提示UGT1A1*28可能是小于40岁中国女性患乳腺癌的危险因素［5］。但是目前国内外对不同地域及人种UGT1A1基因多态性与乳腺癌发病风险的关系的报道相对较少，因而UGT1A1基因多态性作为乳腺癌发病的危险因素还需要更多的临床实验的支持。

1.2 UGT1A1基因与前列腺癌

前列腺癌在欧美国家属于常见的恶性肿瘤之一，近年来国内发病率也有上升趋势。前列腺癌是1种内分泌相关性肿瘤，其具体发病机制尚不十分清楚，雌、雄激素及其受体对前列腺癌的发生与发展有着重要作用。单一的雄激素理论并不能解释该病的发病机制，而雌激素在前列腺癌的发病机理方面的作用仍存在争议［6］。雌激素除了通过与雌激素受体结合进而发挥其致癌作用外，其代谢产物也可促进肿瘤的发生发展。雌激素代谢产物儿茶酚雌激素被认为是高度致癌的，它们与雌激素受体结合，通过一系列的代谢过程，进而导致氧自由基的形成，造成DNA损伤。UGT1A1酶可以催化的邻苯二酚雌激素糖脂化作用，从而促进其通过尿液及胆汁排泄。UGT1A1基因启动子区TATA序列的多态性可降低邻苯二酚雌激素的代谢，从而导致前列腺癌的发生。基于这个理论Karatzas等研究前列腺癌与UGT1A1*28关系，他们对129名前列腺癌患者及260名健康者的血液进行基因测序及分析，但最终表明UGT1A1基因启动子TATA序列多态性与前列腺癌发生风险并没有明确的联系［7］。因此大规模的前瞻性研究需要进一步开展，以进一步明确UGT1A1基因多态性与前列腺癌的关系。

1.3 UGT1A1基因与结直肠癌

UGT1A1基因与结直肠癌的发病及治疗之间的关系一直是人们研究的热点。来自美国的一项研究表明UGT1A1参与高温烹制肉类食品所产生的多环芳香烃等致癌物质的解毒作用，故UGT1A1基因多态性与结肠癌的发病密切相关［8］。Bajro等的一项在马其顿人群中开展的临床研究表明UGT1A1*28是结直肠发生的危险因素。这项研究提示含有基因UGT1A1*28患结直肠癌的可能性更大，但是UGT1A1*28是单独还是与其他因素共同作用于结直肠癌的发生机制有待进一步研究［9］。我国台湾学者对268名患者进行UGT1A1基因多态性检测及分析，最终结果表明UGT1A1*6是结直肠癌的发病及转移的危险因素［10］。

2 UGT1A1基因多态性与抗肿瘤药物不良反应的关系

2.1 伊立替康作用机制

伊立替康自20世纪90年代，问世以来已广泛应用于结肠癌、直肠癌、肺癌等实体瘤治疗。大量临床试验证明，伊立替康可明显提高患者的总生存期，但因其毒性较大(Ⅲ～Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏)，应用受到一定限制。伊立替康的毒性与其主要的药物代谢酶 UGT1A1有关，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多态性的影响。伊立替康是喜树碱半人工合成物，主要代谢部位为肝脏。经静脉注射后，在体内经羧酸酯酶(CE)转化为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。后者为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抑制DNA单链断裂后的修复，干扰DNA复制和转录，发挥细胞毒效应。SN-38进而经尿苷磷酸葡萄糖醛酸转移酶A1灭活为葡萄糖醛酸产物SN-38G后，通过胆汁排泄入肠，在肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)的作用下转换为SN-38而引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻。肠道内的UGT1A1酶又可再度催化SN-38为SN-38G解毒［11］。因此UGT1A1酶的表达及其活性，与伊立替康的不良反应均密切相关，在应用伊立替康之前对肿瘤患者进行UGT1A1基因多态性检测有着十分重要的意义。美国FDA已于2005年批准UGT1A1*28用于预测伊立替康的不良反应［12］。

2.2 UGT1A1*28及UGT1A1*6与伊立替康导致化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少发生的关系

近年来大量临床试验证明UGT1A1基因多态性与伊立替康导致的化疗相关性腹泻及中性粒细胞减少有着密切关系。早在1994年就有一项临床试验证明SN-38醛酸化率与腹泻频率呈负相关。国外试验研究证明含有UGT1A1*28及UGT1A1*6的纯合子或杂合子基因型个体，UGT1A1酶的浓度明显低于野生型［13］。而UGT1A1酶是SN-38转化为 SN-38G的关键酶，故含有UGT1A1*28及UGT1A1*6的患者应用伊立替康后，出现Ⅲ～Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏的风险更大。在欧美学者的研究报道中UGT1A1*28与伊立替康导致中性粒细胞减少和延迟性腹泻及化疗客观反应率直接相关;而在亚洲人群中GT1A1*28与腹泻的关系更为密切，且UGT1A1*6主要与亚洲人群粒细胞减少及腹泻的发生相关。国外一项前瞻性临床研究证明UGT1A1*28纯合子基因型结直肠癌患者接受含伊立替康方案化疗后，发生Ⅲ～Ⅳ度腹泻和粒细胞缺乏概率较野生型患者明显增高［14］。国内学者胡哲益等对国内外已发表文献进行META分析，以进一步明确不同剂量伊立替康导致腹泻与UGT1A1*28基因多态性之间关系。该研究共纳入20个临床试验共1 760名患者，通过系统的分析得出结论:基因型为UGT1A1*28/*28及UGT1A1*1/*28的患者较基因型UGT1A1*1/*1接受中等剂量及高等剂量伊立替康治疗后，腹泻发生概率明显增高，而在低剂量组则无明显差别［15］。来自日本学者的一项临床研究证明含有UGT1A1*6杂合子及纯合子的癌症患者，在接受伊立替康治疗后，较不含UGT1A1*6基因的患者Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞风险明显增加。但是此实验中发生腹泻患者数目较少，故未能证明UGT1A1*6与腹泻之间的关系［16］。同样一项来自韩国关于107名非小细胞肺癌患者的研究表明，UGT1A1*6/*6基因型患者应用伊立替康治疗后Ⅳ度中性粒细胞发生概率明显增加，但与Ⅲ～Ⅳ腹泻之间无明确关系。由于亚洲人群UGT1A1*28出现概率较少，故没有足够证据证明其与伊立替康毒性之间的关系［17］。中国最近发表的1篇由北京307医院组织进行的一项临床试验结果表明，中国晚期结直肠癌患者UGT1A1*28发生概率明显低于西方人群，存在UGT1A1*28及UGT1A1*6的患者应用含伊立替康方案化疗后腹泻及中性粒细胞减少概率高于基因型为正常野生型患者，但缓解率、肿瘤进展时间及总生存期无明显差别［18］。

3 UGT1A1基因多态性与遗传性非结合型高胆红素血症之间的关系

Gilbert综合征(Gilbertsyndrome，GS)是Gilbert于1901 年首先报道的1种先天性血清胆红素增高症，其特征为血清总胆红素轻度升高且以非结合胆红素的升高为主。新生儿至青春期均可患病，以男性较为多见。临床表现为长期、间歇性轻度黄疸，患者大多症状不明显，可出现轻度乏力、纳差及肝区不适等消化道症状。UGT1A1酶是肝脏中唯一具有胆红素葡萄糖醛酸化反应活性的相关酶，UGT1A1基因具有多态性，其突变可引起Gilbert综合征。人类不同种属Gilbert综合征的遗传背景存在较大差异。国外一项关于白种人的试验对45名Gilbert综合征患者及161例健康人进行UGT1A1基因及胆红素水平测定。结果显示:总胆红素水平主要由启动子区TATA序列重复次数和基因-3279T＞G突变决定，这表明Gilbert综合征与这两种基因突变有关［19］。研究显示日本 Gilbert综合征患者基因突变的类型主要是编码区错义突变，如 G71R、P229Q、Y486D等，其中第1外显子的G71R(即UGT1A1*28)错义突变最为常见。有关中国人群Gilbert综合征遗传背景的研究较少。沈健等通过分析1例中国Gilbert综合征患者及其家族成员的UGT1A1基因突变位点，最终得出结论:UGT1A1基因上游苯巴比妥反应增强元件(PBREM)发生T-3279G突变与启动子区A(TA)7TAA共同作用是导致Gilbert综合征家系发病的原因，其中A(TA)7TAA对胆红素代谢的影响更为显著，两者高度连锁［20］。因此关于国内Gilbert综合征发病原因及具体基因突变类型还需要扩大样本量进一步研究。

综上所述，随着人们对UGT1A1基因多态性研究的深入，其多态性检测已经被广泛地应用于临床，指导着人们对肿瘤及代谢相关疾病的诊断及治疗，并且已经带来了相当临床获益。但是UGT1A1基因突变位点较多，目前人们并没有完全阐明各种突变对人体所造成的功能性改变及其临床意义。就已知突变基因进行的临床试验仍缺乏不同地域、不同种族人群大样本对比分析，因此需要建立1个更加科学可靠的数据库来更好地服务于临床。

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