2型糖尿病与恶性肿瘤相关性的研究进展

邱 菊 史丽萍 李秋云

(河北联合大学附属开滦医院 河北唐山 063000)

目前，糖尿病与恶性肿瘤作为威胁人类健康的常见疾病其发病率正日益增高，然而近些年来的流行病学及观察性研究等又证实了两者存在一定的相关性[1]。在糖尿病群体中，2型糖尿病约占其总数的95%且其多伴发胰岛素抵抗及内源性高胰岛素发血症，本文现就2型糖尿病与恶性肿瘤相关性的研究进展做一综述。

1 2型糖尿病与恶性肿瘤发病的共同危险因素

1.1 年龄 大多数恶性肿瘤的发生率与患者年龄正相关。在发达国家，恶性肿瘤的新发人群中有78%的年龄在55岁及其以上[2]。同时，糖尿病的发病率亦呈现随着年龄的增大而升高的趋势。在我国，40～50岁人群中的糖尿病发病率达10%左右，而60岁以上者的发病率达20%左右[3]。在糖尿病患者中，2型糖尿病的发病年龄相对于1型糖尿病更大。

1.2 性别 2型糖尿病在男性中的发病率略高于女性。恶性肿瘤有多种，例如有随访研究发现，在糖尿病患者中，男性患结肠癌的危险性有增加，女性则无明显增加;男性与女性患原发性肝癌的标准化发病比(SIR)分别为 4.7 和 3.4[4，5]。除去性别因素显著的癌症(如子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺恶性肿瘤等)，恶性肿瘤较易发生于男性[6]。

1.3 超重及肥胖 2型糖尿病患者多发生超重及肥胖，且以胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足为特点，超重及肥胖尤其是腹型肥胖/向心性肥胖是胰岛素抵抗的临床特征，也是其最常见的因素，可增加癌症的发病率[7，8]。结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌等恶性肿瘤皆与超重及肥胖关系密切。另外有流行病学资料显示，绝经后的乳腺癌增加与超重及肥胖有关同时乳腺癌患者中肥胖者有较高的复发率。

1.4 饮食及运动 饮食及运动与2型糖尿病关系密切，2型糖尿病患者常被要求改善生活方式，包括控制每日的热量总摄入并均衡营养，同时增加运动量以控制体质量等，以便改善胰岛素抵抗，平稳控制血糖。高脂饮食会导致脂肪细胞的胰岛素抵抗，然而高纤维摄入量、植物性食物和鱼会提高机体对胰岛素的敏感性。与此同时，健康饮食及运动对恶性肿瘤也有积极作用。有研究显示，饮食中减少谷物和膳食纤维的摄入量并增加脂肪的摄入量与患结肠癌的风险相关。适当的运动可使结肠癌的发病危险性降低30% ～50%[9]。女性乳腺癌患者增加自身运动、减少体重指数对于减少复发及病死率关系密切[10]。

2 2型糖尿病与恶性肿瘤伴发的可能机制

2.1 胰岛素抵抗及高胰岛素血症 2型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗，其不仅与2型糖尿病的发生发展关系密切，还与恶性肿瘤的发生相关。胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖在机体内摄取及利用的功能受损，致使需要超过正常剂量的胰岛素才能维持其正常的生理效应，进而导致胰岛素分泌的代偿性增加。胰岛素抵抗的特征是低水平的全身非特异性炎症状态。免疫细胞活化后可产生氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)产物，其可干扰胰岛素信号转导通路，引起胰岛素抵抗，还可引起细胞DNA的氧化破坏，这些都与细胞突变致癌有密切关系。同时，胰岛素抵抗往往会导致高胰岛素血症，大量流行病学研究显示，结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌与高胰岛素血症呈正相关[11～13]胰岛素是一种多功能激素类蛋白质，也是人体细胞重要的生长因子，通过一系列通路促进细胞增殖。在体外研究中也显示其具有促进细胞增殖的功能，许多恶性肿瘤的生长都于胰岛素有关。胰岛素与跨膜酪氨酸激酶受体结合，被激活的受体使得胰岛素受体底物－1(IRS－1)磷酸化，后通过磷酸肌酸－3激酶/AKT(phosphatidy linositol 3－kinase/Akt，PI3K －Akt)通路与活性有丝分裂原蛋白(mitogen－activated protine，MAP)激酶通路传递。其中前者与细胞周期中由C1期向S期转换相关，是细胞重要的生存信号，可抑制细胞凋亡;后者引起的MAP激酶－Ras－Raf级联反应是诱发肿瘤细胞增殖的中心环节。另外，体内较高的胰岛素水平会造成芳香化酶活性增加，还会使得性激素结合蛋白的水平下降，导致游离雌二醇水平升高，这都有利于恶性肿瘤细胞的增殖[1]。

2.2 高血糖 机体的正常生命活动离不开能量的供应，葡萄糖参与机体的能量储存与转运，是机体重要的能量来源。糖尿病患者的机体处在长期高血糖状态，这会导致毛细血管壁通透性下降，使线粒体的呼吸酶受损，而线粒体又是细胞有氧呼吸的主要场所，这就导致机体细胞的无氧酵解加强，以便维持其正常的生命活动，然而无氧酵解产生的三磷酸腺苷比有氧呼吸时少的多，是低效的供能方式，这时无氧酵解能力低下的细胞就会被淘汰，而能力较强的细胞发生了恶性转化，代偿了呼吸酶的损伤，成为恶性肿瘤细胞[14，15]。同时，葡萄糖又是肿瘤细胞的唯一能量来源，持续的高血糖状态可以为恶性肿瘤细胞的增殖提供营养基。另外，高血糖会促使机体长生大量氧自由基，并诱导ROS大量蓄积，进而导致氧化应激，造成机体细胞内DNA氧化损伤，当氧化损伤超过细胞的自我修复能力时就会发生基因突变，细胞便会无限量增值，导致恶性肿瘤的发生。在这个过程中过多的ROS还可通过激活四种途径:多元醇通路、晚期糖化终产物、己糖胺、蛋白激酶C造成DNA的突变，最终诱发细胞癌变[16]。韩国的前瞻性研究结果显示，空腹血糖水平＞140mg/dL的人群患恶性肿瘤尤其是胰腺癌的风险均增加。空腹血糖升高者中男性与食管癌、直结肠癌及肝癌的患病风险密切相关，女性则与宫颈癌及肝癌的患病风险密切相关[17]。

2.3 IGF IGF与胰岛素具有结构上的相似性，两者的受体也相似，都是由2个α、2个β亚单位构成，IGF与其受体结合后转导生物信号，其通路与胰岛素的信号通路大致相同，也就是说两者都可以通过结合对方的受体介导生物信号，这可能与肿瘤发生有关[18]。IGF家族包括IGF－I、IGF－Ⅱ、IGF－I型及 IGFII型受体(IGF－IR、IGF－HR)、IGF结合蛋白(IGF binding proteins，IGFBP)1～6与 IGFBP蛋白酶(IGFBP proteases)。

IGF家族中与恶性肿瘤及2型糖尿病关系较密切的是IGF－I。IGF－I是一种多功能的生长因子，有调控细胞周期，促进细胞增殖与分化的功能。有研究发现，血浆中IGF－I及IGFI/IGFBP－3比值的升高与恶性肿瘤的发生呈正相关，而高水平的IGFBP－3与恶性肿瘤的发生呈负相关[19，20]。2型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗，其所导致的高胰岛素血症可以抑制IGFBP－1及IGFBP－2的合成，致使游离IGF－I水平升高，这样就造成了体细胞中的IGF－IR的异常与过表达，其信号转导亦随之增加。因为正常的上皮细胞及恶性肿瘤细胞皆可表达IGF－IR，所以IGF－I既可以作用于癌变的前期也可以作用于癌变阶段，同时，IGF－I的过表达是恶性肿瘤细胞存活的关键性因素。

综上所述，2型糖尿病与恶性肿瘤存在一定的相关性，两者共享了许多危险因素如:高龄、超重及肥胖、不健康的饮食及生活方式。2型糖尿病与恶性肿瘤伴发的可能机制包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖、IGF等。另外，积极健康的生活方式，合理的饮食与运动及减重可以减少两者伴发的风险。

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