Toll 样受体4在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

崔翔宇 李占清

(河北联合大学附属医院心胸外科 河北唐山 063000)

20世纪90年代，Medzhitov R等[1]首次发现人 TLR，到目前已经发现TLR家族有13位成员(TLR1～13)。其中TLR4在器官移植缺血再灌注损伤中所起的作用引起了广泛的关注;Toll样受体4(TLR4)可识别多种内源性配体，如热休克蛋白60(HSP60)、表面活性剂A、纤维连接蛋白A等。本文就TLR4对心肌缺血再灌注损伤(IRI)的影响进行综述。

1 分子结构及传导通路

TLR4属于I型跨膜蛋白，广泛分布于T淋巴细胞、B淋巴细胞等[2]。它由细胞外区、跨膜区和细胞内区三个部分组成。其胞外区结构是富含亮氨酸的重复序列，能够特异性识别病原微生物进化中保守的抗原分子－病原相关分子模式，如:脂多糖、肽聚糖以及内源性配体如HSP60等。中间为连接胞内与胞外结构的跨膜区，胞内为负责识别不同受体的高度保守序列;其胞内区结构与白细胞介素1受体1的胞内区相似，称为 TIR区域，TIR区域是向下游进行信号传递的关键区域[3]。

实验研究表明，有如下主要通路:TLR4介导的髓样分化因子88依赖的信号转导途径(MyD88依赖途径，myeloid differentiation factor 88，MyD88)及 Trif依赖途径(MyD88非依赖途径，MyD88 － independent Pathway)参与了心肌 IRI[4]，此外，一些其他通路也与TLR4介导的信号传导有着密切联系，如:PI3K/AKt和AMPK/ERK通路，他们同样参与了心肌细胞IRI[5]。

2 TLR4在心肌IRI中的作用

TLR4不仅在先天性免疫及获得性免疫中发挥着重要的作用，而且在心肌IRI中起着重要调控作用。Oyama等[6]研究发现:结扎小鼠左冠状动脉前降支1小时后，恢复血流灌注24小时并维持温度37℃，TLR4基因缺陷的小鼠可明显降低其心肌梗死范围及炎性反应，说明TLR4参与并影响心肌梗死(MI)。Alexander Riad等[7]研究表明:与普通型小鼠相比，去除MI基因型小鼠在抑制细胞内TLR4介导的信号通路后可改善左心功能，减轻左室结构重建，使其生存率得到明显改善，说明TLR4缺陷的小鼠能明显改善MI后左室结构重塑引起的心脏功能减退，从而提高小鼠生存率。白细胞介素－1受体相关激酶－4(IRAK－1)是先天性免疫信号通路中重要激酶，在心肌短暂缺血后，IRAK－1迅速激活。Yan Li[8]等研究证实，短暂心肌缺血所致IRAK－1的激活，是通过MyD88依赖TLR4介导的信号通路完成的，说明TLR4介导的信号通路参与了心肌IRI。Yan Feng等[9]通过左开胸，结扎左冠状动脉前降支30min后恢复血流灌注，发现MyD88基因缺陷型小鼠炎症因子产生减少，证实MyD88依赖TLR4介导的信号通路在心肌暖IRI 中起着重要作用。

在心肌暖IRI中通过给予TLR4受体拮抗剂，可明显减少炎性细胞因子(如 IL －1，IL －6，TNF)的产生[10]。同样，TLR4 介导的信号通路在心脏移植冷IRI中也起着重要作用，Kaczorowski DJ等[11]将供体小鼠心脏置于4℃UW液中储存2小时后，通过供体小鼠主动脉和肺动脉与受体小鼠腹主动脉和下腔静脉相吻合，分别在3h和24h时恢复血流灌注。发现TLR4介导的信号通路在冷IR后的炎症反应中发挥作用，并且其对供体和受体均起作用。Kaczorowski DJ等[12]通过上述相同的动物模型进一步研究发现:在MyD88及TRIF基因缺陷小鼠同样出现TNF，IL－6等细胞因子表达减少，说明MyD88、TRIF均参与到冷IRI中的炎症反应。

TLR4介导的信号通路在心肌IRI中的作用正被逐步揭示，如何减轻其在心肌IRI中的影响，逐渐成为国内外研究的热点。Sulforaphane(SFN)自1992年被发现具有化学保护作用以来，主要集中于其对癌症的治疗，特别是对癌症放、化疗的保护作用[13，14]。其主要通过抑制I期酶产生致癌物质和诱导II期酶参与到致癌物质的解毒过程中发挥其抗癌作用[15]。近2～3年来，有文献报道SFN对离体心脏的暖IRI有保护作用，可能与其间接抗氧化作用及线粒体K+通道有关[16]。而在TLR4介导的信号通路中，Youn HS等[17]证实在人类肾脏胚胎细胞培养中SFN通过抑制巯基依赖性聚集的方式下调TLR4信号传导过程;其主要通过MyD88依赖TLR4介导的信号通路发挥作用，但在TRIF依赖通路中不起作用。SFN在心脏移植IRI中是否起作用有待进一步证实。

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