药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市药品监督管理局（100053）丛骆骆 等

（接5月上）

3.抽查物料进厂检验记录，确认是否严格按内控标准检验并出具报告。抽查企业留存的生产供应商检验报告，确认检验项目和结果符合相应的法定标准要求。

无菌药品

无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，物料的质量标准在必要时应包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。应查看物料的内控质量标准，结合产品生产工艺要求和中间控制方法，评估物料质量标准项目和限度制定的合理性和充分性。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第11条、25条和26条的规定。

1.非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

2.企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。

3.中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其他材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。

第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

1.对物料应关注以下内容。

1.1 查看物料的相关管理规定、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有环节。

—— 库房环节：物料接收、请验、取样、放行/拒收、储存、发放（至生产）。

—— 生产部门相关环节：物料领取（从库房）、车间暂存、称量配（备）料、暂存（待投料）。

—— 不合格的物料：储存、处理（销毁或退货等）。

1.2 通过核对，确认操作规程是否反映管理规定的要求，记录是否反映操作规程的执行情况，记录内容是否涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关的数据（如数量、重量、体积）、现象（如是否发现包装破损、物料信息与订单不符等）或结论（如是否来自合格供应商、是否符合验收标准）。

1.3 查看物料（接收后）被赋予的信息标识，确认是否包括内部编码、批号、质量状态（待验、合格、不合格）、取样痕迹（取样证、封口处理方式）、取样件数是否符合要求等。

1.4 检查储存条件、物料复验、取样封口的相关规定和要求、出现偏差后的相关处理程序。

1.5 通过查看相关文件记录，考察物料管理的有效性及可追溯性。

—— 每批物料的库房台账和货位信息标识，历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符。

—— 相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展与产品质量相关的调查追溯。

1.6 查看不合格物料的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离（如专库上锁），及时按规定处理（如销毁）并有记录。

2.对中间产品和待包装产品应关注以下内容。

对于生产周期中需要把中间产品和待包装品移交到库房进行暂存或寄库，以备后续生产的。

2.1 查看中间产品和待包装产品库存管理（如涉及）规程、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有必要的环节。

—— 生产部门：将中间产品或待包装产品移交至库房。

—— 库房：中间产品和待包装产品接收（从生产部门，入库或寄库）、储存、发放（至生产或包装）。

—— 不合格的中间产品或待包装产品：接收、储存、处理（销毁或返工等）。

2.2 通过核对，确认操作规程是否反映管理规定的要求，记录是否反映操作规程的执行情况，涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关的数据（如数量）等。

2.3 通过查看相关文件记录，考察中间产品和待包装产品（包括不合格品）库存管理（如涉及）的有效性及可追溯性。

—— 对每批中间产品和待包装产品的检验结果和放行审核意见（如涉及）是否进行了确认，确保中间产品和待包装产品放行后方可流入下一环节。

—— 中间产品和待包装产品的库存台账和货位信息标识，历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符。

—— 相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展与产品质量相关的调查追溯。

2.4 查看不合格中间产品或待包装产品的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离（如专库上锁），及时按规定处理（如销毁）并有记录。3.对成品应关注以下内容。

3.1 查看产成品及退货/召回产品库存管理规程、操作规程和记录，确认是否涵盖以下所有环节。

—— 生产部门：将成品移交至库房。

—— 库房：成品接收（从生产部门，入库或寄库）、储存、发货。

—— 退货或召回产品：接收、储存、处理（如销毁）。

3.2 通过核对，确认操作规程是否反映管理规程的要求，记录是否反映操作规程的执行情况，涵盖了各环节的重要操作、过程、发生时间、参与人员、相关的数据（如数量）等。

3.3 通过查看相关文件记录，考察产成品及退货/召回产品库存管理的有效性及可追溯性。

—— 对每批成品检验结果和放行审核意见是否进行了确认，确保产品放行后方可销售。

—— 产成品及退货/召回产品的库房台账和货位信息标识，历史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查询、及时更新、与实物相符。

—— 相关文件记录是否保存足够长的年限，以便开展与产品质量相关的调查追溯。

3.4 查看不合格产品的处理程序和实际处理情况，确认是否单独存放、有物理隔离（如专库上锁），及时按规定处理（如销毁）并有记录。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第12～19条的规定要求。

1.进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。

2.采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

3.大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。

4.应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

5.工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。

6.应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。

7.可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。

8.必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第34～37条和第39～42条的要求。

1.生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

2.生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

3.应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险。

4.种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。

5.在指定人员的监督下，经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经批准不得接触种子批和细胞库。

6.种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台账应当长期保存。

7.不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分别保存，避免丢失。

8.在贮存期间，主代种子批和工作种子批储存条件应当一致；主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当一致。一旦取出使用，不得再返回库内贮存。

中药制剂

应同时考虑是否满足“中药制剂”附录第3条、第22条、第28条和第41条的要求。

1.中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。

2.贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。

（未完待续）