中枢神经系统内5-羟色胺7受体研究进展

范玲玲，王红伟

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一种广泛存在于中枢神经系统内的神经递质。5-HT通过其特异性受体发挥生物学作用，根据结构、生化及药理学特性，5-HT受体共分为7个家族(5-HT1～5-HT7)，至少14个亚型。5-HT7受体是最晚被发现的5-HT受体亚型[1]，自1993年几个实验室同时独立克隆出5-HT7受体以来，在过去的十几年里，积累了大量有关该受体的研究资料。本文将对中枢神经系统内5-HT7受体的研究现状加以综述。

1 5-HT7 受体的生物学特性及分布

1.15-HT7受体的分子生物学目前，大鼠、小鼠、豚鼠等啮齿类动物以及人类的5-HT7受体已经被克隆，研究表明5-HT7受体基因位于人类10号染色体长臂上，尽管该受体基因种间具有高度的同源性(大于90%)，但与5-HT受体家族其他成员同源性却很低(<50%)，人类的5-HT7受体由445个氨基酸组成，该受体通过结合Gs蛋白，激活AC，从而正性调控cAMP的形成。5-HT7受体有4个亚类(5-HT7A～D)，尽管它们的化学结构存在差异，但药理学特性、信号转导途径和组织学分布尚无区别[2]。

1.2中枢神经系统内5-HT7受体的分布应用Northern blot和PCR技术发现5-HT7受体mRNA既存在于外周组织，也表达于中枢神经系统。以大鼠和豚鼠为实验对象的原位杂交研究证实，中枢神经系统内5-HT7受体mRNA主要位于丘脑、下丘脑(包括视交叉上核)、大脑皮层、海马和杏仁核，而免疫细胞化学研究也表明大鼠脑内5-HT7受体主要表达在端脑和中脑，包括海马CA1、CA3区和大脑皮层(第V层)的锥体神经元上；大鼠丘脑、下丘脑和杏仁核神经元也被广泛标记[3]。另外，用3H标记的Mesulergine作为放射性标记物的放射性免疫实验发现，在大鼠、豚鼠和人的纹状体也有5-HT7受体分布，这一点也被免疫组织化学研究所证实[4]。5-HT7受体在脑内的分布说明这一受体对神经活动具有重要的调控作用。5-HT7受体的功能与其在脑内的分布具有极大的相关性。在中枢神经系统中，5-HT7受体对体温、生物节律和情绪的调节作用已得到广泛证实[5]。有关学习和记忆的研究工作发现5-HT7受体参与了海马依赖的语境学习和记忆过程中的某些特定方面[6-7]。除了在认知过程中发挥作用外，5-HT7受体还与睡眠、应激、焦虑、神经精神疾病以及心血管反应有关。此外，它还参与神经内分泌调控[8]。5-HT7受体在周围系统中主要分布在平滑肌细胞上，与肠易激综合症、排尿控制以及生殖系统的某些功能有关[9-10]。

2 中枢神经系统内5-HT7受体的功能

2.1体温调节5-HT7受体mRNA和蛋白在下丘脑核团的分布表明它与体温调节有关。众所周知，5-HT参与体温调控，5-HT诱导的豚鼠体温降低可以被5-HT7受体选择性拮抗剂SB269970和SB656104阻断，且5-HT不能引起5-HT7受体敲除小鼠体温下降，这说明5-HT7受体在5-HT诱导的体温降低中起重要作用。

2.2生物节律和情绪的调控视交叉上核是生物节律的调控中心，5-HT7受体与生物节律控制密切相关。实验证明在大鼠和仓鼠，5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT所诱导的视交叉上核的时相重置由5-HT7受体所介导，5-HT7受体也参与了视交叉上核的光调控。此外，8-OH-DPAT可通过5-HT7受体抑制视交叉上核神经元的自发电活动。生物节律、睡眠和情绪这3种生理现象联系十分紧密，5-HT7受体与情绪调控亦密不可分，如许多抗精神病药物都和5-HT7受体具有高度的亲和力。近来已有文献报道这些药物的作用至少部分是通过5-HT7受体来实现的，而且抗抑郁药的慢性治疗能使5-HT7受体发生下调。但受体阻断具有抗抑郁效应的机理目前尚不清楚。

2.3学习与记忆相关的行为大量证据表明5-HT7受体与记忆有关。首先，在中枢神经系统内，与记忆相关的脑区均有5-HT7受体的分布，该受体在丘脑、下丘脑和海马表达最为丰富，同时在大脑皮层和杏仁核有中等程度的分布[2]。其次，5-HT7受体可能在海马依赖的学习和记忆中发挥尤为重要的作用，5-HT7受体敲除的小鼠，其场景恐惧条件反应能力(一种公认的海马依赖的记忆相关任务)削弱，而运动功能、空间学习能力和操作性条件反射并没有明显改变。进一步的研究发现5-HT7受体敲除小鼠海马CA1区长时程突触可塑性降低[11]。电生理实验也显示激活5-HT7受体能改变海马CA1区锥体神经元的兴奋性和细胞内信号转导途径[12]。最后，5-HT7受体激动剂AS19能促进记忆形成，并大大减弱东莨菪碱和地佐环平的遗忘效应。

2.4其他功能研究表明5-HT7受体参与睡眠调控，采用拮抗剂SB269970和SB656104阻断5-HT7受体，在抑制豚鼠5-HT介导的体温降低的同时，也使其快速动眼睡眠的潜伏期延长，快速动眼睡眠时间缩短。早期研究5-HT7受体在行为学方面的作用时发现，应用反义寡核苷酸抑制大鼠5-HT7受体合成，并不影响进食、随意运动以及焦虑样行为。5-HT7受体在应激调控中至关重要，因为在大鼠急性应激情况下，5-HT7受体mRNA在海马部位明显上调。近期的研究结果表明5-HT7受体与强迫症有关，因为5-HT7受体失活或者5-HT7受体缺失的小鼠，其强迫和焦虑行为明显减轻，故5-HT7受体拮抗剂可能成为一种有价值的神经精神紊乱(如抑郁、强迫症)的治疗手段[13]。中枢内的5-HT7受体在心血管反应中的作用已被证实，中枢5-HT通路参与心血管调控，尤其是孤束核，接受来自结状节和缝核的5-HT能纤维支配，许多心血管反射可以被5-HT7受体拮抗剂减弱，说明5-HT7受体的激活能促进心血管的副交感神经传出。

5-HT7受体在皮层分布十分广泛，在额叶皮层5-HT7受体主要定位在第V层锥体神经元或者浅层小的卵圆形神经元上。有关皮层上5-HT7受体的功能目前还知之甚少，已知许多非典型的抗精神病药物，如氯氮平、利培酮、喹硫平等均能与5-HT7受体结合。皮层Brodmann 9区5-HT7受体减少与精神分裂症的病理进展有关，且抗精神病药物治疗可影响皮层内5-HT7受体的水平。

由于缺乏选择性高的配体，在过去的若干年里，5-HT7受体的药理学特性以及受体的功能研究都进展缓慢。随着选择性配体和5-HT7受体特异性抗体的出现，将有助于进一步阐明5-HT7受体在脑内的细胞定位，以及在正常和病理状态下5-HT7受体的作用。

参考文献：

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