2 型糖尿病合并高血压诊断治疗新视野

楼建英

2 型糖尿病(T2DM)和高血压是心血管疾病的主要危险因素，当这2 种疾病在同一患者体内并存时，增加了冠心病、脑卒中、周围血管疾病等大血管并发症的风险以及眼底病变、肾脏病变和神经病变等微血管并发症的发生。资料显示，糖尿病一旦合并高血压，可使患者心脑血管事件的风险显著增加(至少是单纯高血压或单纯糖尿病的2倍)，并加速视网膜病变以及肾脏病变的发生和发展，其死亡风险将增加7.2 倍［1］。因此，对于T2DM合并高血压的患者，在降糖治疗的同时还应积极关注和干预血压，以求最大程度地降低发生心血管并发症的危险性。近年来，随着循证医学研究证据的不断积累，T2DM 合并高血压患者的血压管理理念得到不断更新，视野在不断扩大，这对于进一步改善此类病人的预后将起到积极的促进作用。

1 早期诊断、尽早干预是改善患者不良预后的关键环节

心脑血管事件的发生，是多重危险因素综合作用的结果。而血压则作为启动因素，在血管功能和结构异常以及动脉硬化的发生发展中起着至关重要的作用。高血压对血管壁的机械压力和冲击力，致使动脉内膜较易受损，内皮细胞防御作用破坏，动脉中层平滑肌细胞增生、纤维化，从而导致动脉硬化等血管病变及靶器官损害。毋庸置疑，早期而有效的控制血压，将有助于降低心血管系统危险水平。

最近对既往高血压患者(按通常标准收缩压≥140 mmHg)抗高血压治疗的临床试验汇总分析发现，在已发生冠心病事件的患者中，虽然经过积极降压干预，但患者的长期预后无法根本改善。为改变这种局面，业内学者呼吁应进行早期的有效干预，以防止或延缓此类患者的靶器官损害并向不良预后发展［2］。

目前，各国指南都将收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg 作为成人高血压的诊断标准。然而，通常高血压的诊断标准不适宜T2DM合并高血压的诊断。根据2011 年美国糖尿病学会糖尿病医学诊断标准［3］，建议T2DM 合并高血压的诊断标准应为130/80 mmHg。我国中华医学会内分泌学会今年刚发布的《中国糖尿病患者血压管理的专家共识》明确指出:糖尿病患者合并高血压的诊断界值低于非糖尿病患者，收缩压≥130 mmHg 或舒张压≥80 mmHg 需择日复测血压，若复测收缩压仍≥130 mmHg 或舒张压≥80 mmHg，可确诊为糖尿病合并高血压［4］。T2DM 合并高血压的早期诊断为患者的有效治疗提供了一个黄金时机。

一旦确诊为糖尿病合并高血压，若同时已存在靶器官损害，应立即启动药物治疗，否则可先采取生活方式干预，包括低钠盐摄入(每日＜6 g 氯化钠，并增加钾盐的摄入)、戒烟限酒［每日酒精摄入量男性＜25 g，女性＜15 g，白酒、葡萄酒(或米酒)与啤酒的量分别＜50、100、300 ml］、控制体质量(体质量指数控制在18.5 ～23.9)、增加运动(每天＞30 min 体力活动，每周至少1 次有氧体育锻炼)以及减轻精神压力、保持心理健康等基本措施。如果3 月后血压仍未达标，则应加用降压药物治疗。对于不能坚持生活方式干预的病人，应尽早开始药物治疗。

2 血压达标是抗高血压治疗的核心指标

近年来国内外诸多医学研究证实，血压达标是抗高血压治疗的核心指标。然而血压达标的现代理念，并非仅仅是数值上的单一维度，它还涵盖着分层达标、和缓达标、平稳达标、长期达标等多个维度。

2.1 分层达标 T2DM 合并高血压患者血压控制的最佳点究竟是多少，业内学术观点并未一致。2003年美国JNC-7、2007 年欧洲心脏学会高血压治疗指南、2009 年加拿大高血压指南以及我国去年发布的2010 版《中国高血压防治指南》均建议:T2DM 合并高血压患者血压控制的目标值为130/80 mmHg以内。

然而，这个目标是否适合所有的T2DM 合并高血压患者，仍未得到充分证实和论证。近年来，降压治疗过程中J 形曲线现象重新引起人们关注。迄今已有多项研究提示较低的舒张压水平与心肌梗死密切相关。糖尿病心血管危险控制研究(ACCORD)及国际维拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)结果提示对于糖尿病合并冠心病的老年患者强化降压治疗可增加心血管事件风险。最近发表的对37 736 例糖尿病患者的血压控制目标进行荟萃分析发现，强化治疗组(收缩压＜135 mmHg)与常规治疗组(收缩压＜140 mmHg)相比较，脑卒中的发生率明显降低，而严重不良事件发生率则呈升高趋势［5］。

依据循证医学结论及指南建议，笔者认为，对于T2DM 合并高血压患者降压治疗的靶目标，不能一概而论地设定某个具体数值，而应采取因人而异的个体化、精细化管理策略。对于较为年轻的、无明显靶器官损害及大血管病变者，应尽可能将血压控制在＜130/80 mmHg的目标内，以预防或延缓靶器官损害及严重并发症的发生。而对于老年人，一般健康状况较差，已合并有明显靶器官损害、冠心病或外周血管疾病者，血压在140/90 mmHg 以内是可以接受的。

2.2 和缓达标 中国2010 版高血压指南明确指出:将血压降低到目标血压水平并非越快越好。除了高血压急症和高血压亚急症等特殊病例外，对于大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月内(而非数天)将血压逐渐降至目标水平。降压速度与幅度应以患者能够耐受、不出现靶器官灌注不足为原则，由于不少个体已习惯长期高血压状态，如快速降压，可能导致靶器官灌注不足甚至心血管意外。临床上因急于追求达标而快速降压从而引发心脑血管严重不良事件的教训俯拾皆是。

2.3 平稳达标 平稳达标主要是指24 h 平稳控制血压，减少血压变异，抑制血压晨峰现象，从而降低心脑血管事件。

T2DM 合并高血压患者动态血压变化显示血压昼夜节律变化异常，主要表现为夜间及晨峰血压增高。这主要可能与糖尿病高胰岛素血症直接或间接增加交感神经的兴奋性与持续性，以及糖尿病神经病变首先表现为迷走神经功能受损而致夜间迷走神经功能下降有关。血压昼夜节律异常，夜间血压增高使心血管系统更长时间处于过重负荷状态下，易导致和加重心血管病变的发生和发展。晨峰血压增高则使心脑血管事件发生概率增大。有报道显示，40%心肌梗死和29%心源性猝死发生在凌晨，此时段脑卒中的发生率是其他时段的3 ～4 倍。因此平稳降压和控制晨峰血压已成为高血压尤其是T2DM 合并高血压患者降压治疗的新靶标。基于此类患者动态血压变化的特点，在治疗药物的选择上，应避免使用短效类制剂(夜间及清晨血药浓度不足)，而应选择24 h 全覆盖的长效类降压药物。

2.4 长期达标 大多数高血压患者需长期甚至终生坚持治疗，尽可能实现降压达标，并坚持长期平稳有效地控制血压。对于经治疗血压被控制并长期稳定达一年以上者，可以考虑试探减少剂量，目的为减少药物的可能不良反应，但以不影响疗效、维持目标血压为前提［6］。

3 综合管理是降低心脑血管事件的重要手段

大量研究证明，心脑血管疾病是多重危险因素共同作用的结果。除了糖尿病、高血压之外，主要还包括血脂异常、肥胖、吸烟、缺少运动、微量白蛋白尿等。研究还发现，T2DM 合并高血压患者常常同时存在多种危险因素，当多种危险因素并存时，其致病作用互相协同，互为因果，大大加速了心血管病变的进程。因而对糖尿病合并高血压的患者，不仅需要合理地控糖、降压，还应积极干预其他危险因素，同时包括控制蛋白尿，从而降低总体危险(定义为一段时间内某人具有的各种危险因素综合作用导致发生某类心血管事件的可能性)。新近发布的《中国心血管病预防指南》［7］，根据国内外近年发表的有关资料，重点采用国内的循证医学证据将心血管病危险因素归为3 大类:(1)主要(传统)危险因素;(2)潜在危险因素;(3)社会经济/心理行为因素(表1)。该指南对各种危险因素的定义和防治原则都作了详尽阐述，对于我国人群心脑血管疾病防治工作将具有重要的指导意义。

4 选择合适的降压药物是患者获益的根本保证

4.1 降压药物的选择 药物降压治疗可有效预防心脑血管并发症，控制高血压的疾病进程。应优先选择每天1 次给药有24 h 降压作用的长效制剂。目前常用的5 大类降压药，即血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂(CCB)、β 受体阻滞剂和利尿剂，降压疗效总体差别不大。国际降压协作组(BPLTT)汇总分析了几乎全部大型随机降压试验的结果［8］，总体上认为常用的上述5 大类降压药治疗高血压患者与安慰剂比较，均可有效降压并减少脑卒中和冠心病事件。但由于各类药物的作用机制不同，对特定的个体而言可能有所差异。CCB 或利尿剂预防脑卒中的作用较强，β受体阻滞剂在缓解劳力性心绞痛及预防心脏突发事件方面作用更为显著，而ACEI 或ARB 类药物则因在循证医学中显示可改善血管内皮功能、减少微量蛋白尿、延缓糖尿病患者大血管与微血管并发症，因而在糖尿病合并高血压患者治疗中具有独特的优势［9］。因此，在降压达标的前提下，应根据病人的具体情况选择最合适的药物，以使患者达到最大程度获益。

4.2 改善胰岛素敏感性可能有助于提高降压疗效 临床上一些T2DM合并高血压患者使用＞3 种降压药物联合治疗仍难以血压达标，胰岛素抵抗可能是导致此类患者顽固性高血压的重要原因之一。T2DM 患者常同时存在胰岛素抵抗与继发性高胰岛素血症，后者通过促进肾小管重吸收钠和水，增加血容量，同时增加动脉壁平滑肌细胞内游离钙浓度，并激活交感神经肾上腺系统与肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及刺激动脉内皮细胞合成与分泌内皮素等，从而导致血管收缩及血压升高。2012 年新发布的《中国糖尿病患者血压管理的专家共识》推荐，联合应用改善胰岛素抵抗的降糖药物(二甲双胍或罗格列酮等)可协调控制血压。最近研究证实，在高血压伴有糖耐量受损的糖尿病高危人群中，二甲双胍与ACEI 联合应用其降压效果优于传统降压药物组合［10］。二甲双胍降血压的机制尚不清楚，可能与改善胰岛素敏感性，保护血管内皮并提高内皮依赖的血管舒张效应以及有效降低血糖后血管顺应性改善等有关。

5 新型抗高血压治疗方法及其评价

如前所述，T2DM 合并高血压患者常常表现为顽固性高血压。在顽固性高血压治疗学领域近年亦取得了重大进展。一些新研发药物及新型技术的出现，结果令人鼓舞和期待。

5.1 生物疗法

5.1.1 基因疗法:高血压的家族聚集性间接证明了遗传因素在高血压发病机制中具有重要作用。基因治疗是将正常和野生型基因插入靶细胞的染色质基因组中，以补充缺失基因或置换致病基因的一种治疗方法。在过去10 年间，基因治疗取得了令人瞩目的成就［11-12］，但目前尚处于动物实验阶段。

5.1.2 高血压疫苗:Tissot 等［13］报道，采用针对AngⅡ的病毒样疫苗(CYT006-AngQ6)治疗72 例轻中度高血压患者显示控制血压有效。但其样本量小，证据力度不够。

5.2 药物疗法 随着高血压研究的不断深入，新研发的新类抗高血压药物相继问世，主要有:肾素抑制剂如阿利吉仑、选择性内皮素A 受体拮抗剂如达卢生坦、醛固酮合成酶抑制剂如LCI699 等。这些药物有的尚处于研究阶段，有的虽已进入早期临床应用，但其有效性和安全性还有待于进一步评估。

5.3 器械辅助及介入治疗

5.3.1 雷帕特降压仪:以色列Inter Cure 公司研发生产的雷帕特(RESPeRATE)降压仪通过减慢呼吸频率，增加潮气量，激活心肺机械感受器，反射性降低交感张力、增加迷走神经兴奋性，进而舒张血管达到降压目的［14］。目前该研究的样本量及观察时间尚不能充分证明其降压疗效，还需要更多大规模的临床研究论证。

5.3.2颈动脉窦刺激器:美国CVRx 公司研制的Rheos 高血压治疗系统是通过介入的方法对颈动脉压力感受器进行电刺激，激活人体减压反射从而降低血压。初步研究显示其降压效果良好［15］。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了一项多中心、随机双盲、以安慰剂作对照的Ⅲ期临床试验，以进一步评估其降压效果及安全性。该临床试验正在进行中［16］。

5.3.3 经皮导管肾交感神经射频消融术:该项技术的理论基础是肾脏的交感神经传入传出纤维分布在肾动脉壁浅表部位，通过经皮导管介入，在肾动脉局部选择性地损毁肾交感神经纤维达到阻断肾交感神经、降低血压的作用。由Krum等［17］首先报道及随后一项国际多中心随机对照研究资料均显示对顽固性高血压患者具有显著的降压疗效，且未见严重手术或器械相关并发症及其他不良事件［18］。但考虑到交感神经纤维的再生和修复，手术的长期疗效仍有待随访验证，此外，术中释放的能量对局部组织损伤及肾动脉结构改变的远期影响尚不确定。目前该项技术已在国内多家医院展开，值得关注。

6 结语

T2DM 与高血压都是心血管疾病的主要危险因素。T2DM 合并高血压患者心血管病风险更大，早期诊断并尽早干预，在控糖的同时加强对血压的管理(分层、和缓、平稳、长期达标)和多重危险因素的综合管理是改善其不良预后的根本途径。对于其中常规治疗仍无法达标的顽固性高血压患者，新型降压疗法是血压控制的别样手段，但鉴于此类方法尚处于研究或早期临床应用阶段，应谨慎选择。

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