γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法和应用研究进展

高春媛,惠明,杜小波,王正元

（河南工业大学生物工程学院,河南郑州450001）

γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法和应用研究进展

高春媛,惠明,杜小波,王正元

（河南工业大学生物工程学院,河南郑州450001）

γ-聚谷氨酸是一种由微生物发酵制备的氨基酸多聚物,主链上有很多游离羧基基团,易于修饰和交联.用γ-聚谷氨酸制得的水凝胶属于可降解的环境友好型水凝胶,具有生物相容性、细胞安全性、较好的溶胀性和pH敏感性等优点,在环境保护和生物医药方面有广泛的应用.综述了近年来γ-聚谷氨酸水凝胶的物理和化学制备方法以及应用研究进展,并对其未来发展进行了展望.

γ-聚谷氨酸；水凝胶；制备方法；应用；研究进展

水凝胶是由线性分子链交联形成的高分子三维网状聚合物,能够吸收大量水分而不溶解.亲水的小分子能够在水凝胶中扩散,固定于水凝胶中的生物大分子活性能保持较长时间,因此大多数的水凝胶具有优异的生物适应性.水凝胶可以广泛应用于食品生物、农林园艺、石油化工、医疗卫生等方面[1].

但目前制备水凝胶的材料多为化学合成,其原料与制备会对环境造成一定的污染,同时制备出的产品在自然界中分解缓慢,这样会对环境造成污染.此外,水凝胶在生物医药领域中得到了日益广泛的应用,由于生物医药材料的特殊要求和人们对环保问题的重视,促进了人们对生物可降解水凝胶的研究.微生物发酵生产的γ-聚谷氨酸（γ-PGA）正是具有制备生物可降解水凝胶潜力的新型高分子材料.γ-PGA是一种水溶性高分子,由D-谷氨酸和L-谷氨酸通过γ-谷氨酰胺键聚合而成,其侧链存在大量游离羧基,易于修饰.利用γ-PGA制备的水凝胶可完全被生物降解,无毒副作用,具有生物相容性,其原料和制备过程均不会对环境造成污染,是一种环境友好型水凝胶.此外γ-PGA水凝胶可溶涨大于其自身重量几千倍的水,具有极其广泛的应用前景[2-3].

1 γ-PGA水凝胶制备方法研究进展

1.1 物理方法

1.1.160Co-γ-射线辐射交联法目前,制备γ-PGA水凝胶所使用的物理方法主要是60Coγ-射线辐射交联法,Kunioka等[4]早在1993年就提出了辐照促使γ-PGA发生交联的机制,即在γ射线作用下γ-PGA分子中的C-H键断裂产生的亚甲基碳自由基,形成分子间的结合.

刘静等[2]对地衣芽孢杆菌NK-03发酵合成的γ-聚谷氨酸进行了60Coγ-射线辐射交联,制备γ-PGA水凝胶.其中最适辐射总剂量为10 kGy；最适γ-PGA溶液浓度为6%.在最适条件下形成的水凝胶中特定水含量为2 052倍.干凝胶可以吸收1 450倍去离子水、131倍人工尿、378倍人工血和198倍质量分数为0.9%的NaCl溶液.在pH值9.0时具有较强的溶胀能力.具有一定的耐温保水性能和较强的耐压保水性能.

1.1.2 紫外辐射交联法除了运用60Coγ-射线辐射交联制备聚谷氨酸水凝胶外,目前也有人用紫外辐照的方法制备聚谷氨酸水凝胶.张超等[5]以γ-聚谷氨酸与甲基丙烯酸缩水甘油酯为原料,在紫外辐照下交联可光聚合的大分子单体,制备水凝胶.研究表明：γ-PGA水凝胶的机械性能、交联密度、降解速率、平均网格尺寸可通过调节甲基丙烯酸缩水甘油酯接枝率、大分子单体浓度来控制,不同pH值下的溶胀动力学试验表明该水凝胶具有一定的pH响应性,此外γ-PGA水凝胶未显示明显的细胞毒性,因此有望成为新型组织工程支架材料.

1.2 化学交联法

化学交联法是目前使用最多的制备聚谷氨酸水凝胶的方法.交联剂的种类有很多,有多糖、二元胺、卤代烷、硫化物、环氧树脂、复合盐,还有乙二醇缩水甘油醚等等,不同的交联剂制得的聚谷氨酸水凝胶的性质不同,应用也不同.下面详细介绍一下目前以不同交联剂制备的聚谷氨酸的工艺和特点.

1.2.1 以化学交联剂制得水凝胶这类交联方法中,多是利用化学交联剂对聚谷氨酸的羧基侧链进行化学修饰,通过改变聚谷氨酸的结构性质,从而达到交联获得水凝胶的目的.比如对γ-PGA进行酯化改性,使之具有一定的疏水性,这是提高γ-PGA成型加工性能的简便而有效的方法.基本原理是对γ-PGA的α碳原子上的羧基进行酯化,将高度亲水性的羧基转化为憎水性烷氧羰基或苄氧羰基.目前用于γ-PGA酯化反应的试剂有卤代烃、烷基重氮化合物,酯化反应的类型有直接酯化法和酯交换法[6].

王嫱[7]运用溴代正丁烷和烯丙基溴两种试剂,对γ-PGA进行了酯化改性.原理是用活泼的卤族元素的化合物与γ-PGA反应生成卤化氢,溶液中加入碳酸氢钠,卤化氢在碱性条件下会生成卤化钠,同时γ-PGA侧链上的羧基中的H+就会与HCO3-生成H2O和CO2,从而把卤化物中所带的基团以酯键的方式（R1-O-R2）与γ-PGA相连接.其中使用溴代正丁烷是为了提高γ-PGA的疏水性,这样有利于水凝胶的制备.而加入烯丙基溴的目的除了提高γ-PGA的疏水性外,由于能将其中的双键引入γ-PGA分子链中,有利于酯化γ-PGA自身形成网状结构,增加水凝胶的吸水及保水能力.酯化后γ-PGA运用热敏法制备成水凝胶,以四氢呋喃作为酯溶性交联剂的溶剂,再加入HEMA（甲基丙烯酸羟乙酯）作为交联剂,以及偶氮二异丁腈作为引发剂,80℃油浴搅拌,即能使酯化后的γ-PGA自发形成水凝胶.经检测,水凝胶的吸水率能够达到自身重量的44倍.

除了酯化外,也有报道通过γ-PGA的磺化制备出医用生物水凝胶.Matsusaki等[8]研究了一种新型的组织工程材料γ-PGA-net-γ-PGA-S72,即由磺化的γ-PGA和72%磺化的γ-PGA（γ-PGA-S72）交联制备而得的水凝胶.由于γ-PGA-net-γ-PGA-S72的低溶胀率和较高的磺酸基含量,因此γ-PGA-net-γ-PGA-S72凝胶的细胞粘附和增殖活性均高于γ-PGA水凝胶和磺化γ-PGA水凝胶.此外研究还发现γ-PGA-net-γ-PGA-S72具有高的纤维母细胞生长因子-2活性,可为纤维母细胞生长因子-2的活性提供高迁移率的γ-PGA-S72,因此可作为包含纤维母细胞生长因子-2活性的新一代组织工程材料.

徐虹等[9]研究了利用乙二醇缩水甘油醚制备聚谷氨酸水凝胶,其交联机理为：在酸性条件下,氢离子首先与乙二醇缩水甘油醚两端的环氧基团结合形成氢离子化的基团,然后γ-PGA的羧基对氢离子化的环氧基亲和加成进攻,最后再脱去氢离子,整个反应历程为SN2类型.研究表明,当γ-PGA的质量浓度为12%,60℃反应50 h,pH选择在5.0左右,水凝胶的最大吸收率可达940 g/g,凝胶收率在95%以上.

1.2.2 以生物质材料为交联剂制得水凝胶目前研究中大多数用于制备聚谷氨酸水凝胶的交联剂都是由石油中得到的,考虑到水凝胶使用后是在自然界及人体内降解,因此不仅凝胶的主链是天然成分,所用交联剂也应该是天然成分,所以目前还有一类研究就是交联剂为生物质材料.这些可以称为新型生物水凝胶,其中交联剂大多为多糖,例如葡甘聚糖、壳聚糖等[10].

Murakami等[11]研究了以多种多糖（葡萄糖、麦芽三糖和环糊精）为交联剂制备聚谷氨酸水凝胶.在二甲基亚砜水溶性中有碳化二亚胺存在下,通过酯化作用一步合成.该研究表明：以葡萄糖为交联剂制备的水凝胶吸水率最高为3 000 g/g；以环糊精为交联剂制备的水凝胶吸水率比相应的线性多糖高.聚谷氨酸水凝胶的吸水率受交联剂的含量和种类决定,这些交联剂对水凝胶的交联密度有很大的影响.水凝胶的水解条件为37℃,碱性条件（pH 9）,交联剂含量越低,水解速率越高.

Chien-YangHsieh等[12]研究了以壳聚糖为交联剂的聚谷氨酸水凝胶,荧光染色显示交联后的γ-PGA均匀分布在混合基体中.研究表明加入聚谷氨酸后壳聚糖表面亲水性、吸水率、溶胀比和机械强度均有所提高,使得γ-PGA/壳聚糖混合基体具有良好的吸水性、细胞相容性和机械性能,此外研究还发现混合基体可以为细胞附着和增殖腾出空间,是一种非常有前途的组织工程生物材料.

2 γ-PGA水凝胶的应用研究进展

γ-PGA水凝胶是可以水电降解和生物降解的新型水凝胶,具有良好的亲水性和生物相容性,具有广泛的应用.生活方面广泛应用于尿布卫生巾等生理卫生用品；环境方面可以用于污水治理、水土保湿；在生物医学领域,可用作药物传输体系、药物控释系统、皮肤伤口辅料、骨科材料、生物活性分子和细胞的固定化载体等[13].

2.1 环境方面

在环境保护方面,由于γ-PGA水凝胶具有高吸水性和高保湿性,可用于土壤改良、水土保湿、沙漠治理等方面.此外,由于γ-PGA水凝胶的分子结构中有许多活性位点,也可作为生物絮凝剂,用于污水净化[14].

何观辉等[15]发明了一种利用聚谷氨酸水凝胶增进作物、植物或种子生长和土壤更新的方法,即运用聚谷氨酸盐通过射线或电子束照射交联制备出聚谷氨酸盐水凝胶,研究发现含有该水凝胶和聚谷氨酸盐的物质可以作为生物杀虫剂、土壤调节和更新的增湿剂、在植物叶片上喷雾的生长刺激物、移除存在于土壤中的重金属的螯合剂、形成可溶性钙镁的络合剂.

据Kunioka等[16]报道,由γ-射线辐照制得的γ-PGA水凝胶具有pH敏感性,即水凝胶体积随着凝胶外的膨胀介质的pH值的改变而改变.日本一家公司开发生产了一种以γ-PGA水凝胶为原料的新型净化试剂（促凝剂）,用于净化污水.在污水中加入小剂量的γ-PGA水凝胶（只占污水的2%）,同时加入聚合氯化铝（PAC）复配使用,可达到良好的絮凝净化效果,这样既降低了单独使用γ-聚谷氨酸的成本,又减轻了铝离子对水体的污染.

2.2 医用材料

聚谷氨基酸水凝胶作为生物医用高分子材料,具有优良的生物相容性、能促进组织修复和细胞生长、降解产物无毒等优点,因此在医学领域的药物载体、创伤敷料、手术缝合线等方面有广泛的应用[17].

2.2.1 药物载体γ-PGA水凝胶主链两侧基团可以提供药物交联剂,同时能够保留γ-PGA的靶向性及增加药物的溶解度和稳定性的能力,可以大大提高治疗效果[18].此外γ-PGA水凝胶具备很好的缓释和控释性能,从而可以提高药物的生物利用度[19].同时聚谷氨酸由于主链上存在大量肽键,在体内极易受酶的作用,且降解产物无毒性,具有可生物兼容和生物降解、易被机体吸收和代谢等特点,广泛应用于药物传递系统[20].

Park等[21]由壳聚糖交联γ-PGA合成口服可控的水凝胶,该水凝胶的吸水率在pH 3～6之间有显著变化,吸水率对pH在3～10之间的可逆变化的响应能力在72 h内是稳定的.经过交联的壳聚糖和γ-PGA抗拉伸强度和弹性模数都减小了,凝胶表面有均匀的孔径排列,孔径大小与两种物质的混合比例是一致的,通过可溶于水的四唑实验证明水凝胶具有细胞相容性.由于结肠中药物扩散速率主要依赖于pH,研究发现可将这种γ-PGA水凝胶应用于具有显著pH敏感性的结肠定向药物传送系统.

Matsusaki等[22]通过聚谷氨酸水凝胶实现了对酸性pH敏感的纤维母细胞生长因子-2（FGF-2）的可控释放而且不改变其活性,制备的水凝胶是一种半穿插式的水凝胶网络（杂凝胶）,由γ-PGA和72%磺化的γ-PGA（γ-PGA-S72）组成.该水凝胶在含有1.0μg FGF-2的Tris-HC1缓冲液（pH 7.4）中浸渍24 h可以吸收280 ng的FGF-2.包含36%（摩尔分数）磺酸的水凝胶（S72-netgel-36）在pH 2.0～6.0范围内具有很好的酸性pH敏感消溶胀性.此外,由于S72-netgel-36水凝胶中的γ-PGA-S72的保护作用,从水凝胶中释放的FGF-2的活性没有任何改变.由于FGF-2与S72-netgel-36水凝胶中的γ-PGA-S72之间有相互作用,该水凝胶在新鲜的Tris-HC1缓冲液中37℃下孵化15 d后仍然可以保留60%的FGF-2.通过将S72-netgel-36水凝胶交替浸入pH 7.4和酸性的缓冲液中可以有效地控制对FGF-2的释放.根据S72-netgel-36水凝胶对酸性pH敏感的FGF-2的缓释功能,可以将其用于组织工程例如局部失血或炎症的新生血管治疗.

Rodríguez-Félix等[23]研究了由γ-PGA和聚丙烯酰胺合成的,可以用作阿莫西林缓释材料的半穿插网络水凝胶.通过试验确定了水凝胶组成物,pH和温度对阿莫西林动力学和终点释放的影响.释放动力学试验的条件是pH为3.0和7.2,温度为25,37和45℃,用缓冲液作为释放介质,发现从水凝胶中释放的阿莫西林的最终比例随着温度、pH和水凝胶制剂中γ-PGA含量的升高而升高.总的来说,水凝胶与溶液接触可以在240min内达到阿莫西林释放的动力学平衡,实现对阿莫西林的缓释效用.

2.2.2 创伤敷料伤口愈合的过程为凝固、发炎、纤维组织增殖、胶原生成、上皮形成以及伤口收缩.伤口敷料可以保护伤口免受细菌感染,保持湿润的愈合环境促进细胞移动来重建被损坏的组织,并且要易于应用和移除以提高病人的舒适性[24].水凝胶作为敷料在现代创伤外科中的应用非常广泛,他们在烧伤、创伤、溃疡等创面中发挥着重要作用.水凝胶敷料与传统的敷料相比,具有良好的生物相容性和亲水性,可以将创面渗出液吸出,同时保持创面清洁湿润,更重要的是水凝胶能减少疤痕的形成,还可携带抗生素等药物有一定的抑菌功效,防止感染,促进伤口愈合.因此以水凝胶用于创伤敷料越来越受到人们的重视[25].目前研究发现聚谷氨酸水凝胶的综合力学性能和吸水溶胀性能良好、细胞毒性低、隔菌能力强,并有一定的药物缓释性能,正被人们越来越多地应用于创伤敷料中[26].

Lee等[27]研究制备了一种由γ-PGA、藻朊酸盐和壳聚糖组成的新型层状水凝胶.所得的凝胶在溶胀比、水蒸气传输率、Ca2+释放和血液凝固活性上都有一定的特点.该研究通过电动细胞基质阻抗传感（ECIS）评价体外细胞运动和增殖以及链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病大鼠验证水凝胶在伤口愈合方面的作用,此外还测试了组织结构上的上皮形成和胶原沉积并评估了伤口皮肤的羟基脯氨酸水平：发现将该水凝胶嫁接到糖尿病大鼠的全层伤口上之后,伤口胶原的再生和上皮的形成均有所增强,和传统的藻朊酸盐水凝胶比,该水凝胶表现出了更高的伤口治愈速率.

Lin等[24]研究发现由栀子素交联γ-PGA和明胶形成的多功能水凝胶,可以封装庆大霉素加速伤口愈合.溶胀率测试显示该水凝胶与只含明胶的水凝胶相比具有较高的溶胀率和较低的皮肤黏合性.通过体外试验发现,该水凝胶可以结合庆大霉素有效地抑制目标微生物,并且可以促进成纤维细胞中I型胶原蛋白的表达.共焦激光扫描显微镜显示,在该水凝胶膜中培养成纤维细胞,可以产生成纤维细胞移动且呈现出连续的线状细胞支架分布状态.体外研究显示出了含有庆大霉素的γ-聚谷氨酸/明胶水凝胶敷料（生物功能性敷料）在伤口闭合方面的潜能以及由此产生的临床应用.

2.2.3 组织工程材料Koh等[28]研究合成了能够显示磷灰石形成的水凝胶,羟磷灰石的形成对于具有高生物亲和性的人工骨组织材料是至关重要的.试验通过用3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）改性聚谷氨酸,然后在氯化钙溶液中处理,在γ-PGA/APTES（摩尔比）为0.5时可以形成透明的大块水凝胶.改性的γ-PGA水凝胶可以作为可降解的骨骼再生生物支架的原料.在模拟体液条件下,将γ-PGA水凝胶浸透在氯化钙溶液中可以加速类似骨骼的磷灰石的形成.

Lin等[29]研究出了一种具有血液相容性的γ-聚谷氨酸水凝胶.在没有任何化学药品处理下,通过聚合物链间互相贯穿的氢键作用,使γ-PGA和聚乙烯醇（PVA）交联形成水凝胶.通过热分析试验, γ-PGA/PVA水凝胶与单纯的聚乙烯醇比具有更高的热稳定性.尽管提高γ-PGA含量,γ-PGA/PVA水凝胶溶胀率会下降,但保水率提高了同时吸收蛋白质和吸附血小板的量明显下降,从而显示出较高的血液相容性.研究发现γ-PGA/PVA水凝胶具有较好的持水性、机械性能和血液相容性且没有细胞毒性,是一种非常有潜力的可与血液接触的组织工程材料.

3 展望

γ-PGA因其具有良好的生物兼容性、生物可降解性、水溶性等特性,侧链上存在大量游离羧基,易于修饰和携带生物活性基团,倍受广大国内外研究者的关注.通过物理或化学方法制备的γ-PGA水凝胶,不仅保留了γ-PGA本身的优良特性,还结合了交联剂的特性,体现出对温度或pH敏感的溶胀性,以及对金属离子亲和性、对蛋白酶抗性等,可制成智能凝胶,在组织工程、药物缓释、污水治理等方面有很大的应用前景.虽然人们对γ-PGA类水凝胶的研究已经取得了一些成果,但所制备的水凝胶多停留在试验阶段,用于实际生产的并不多.从物理化学角度出发,研究γ-PGA类水凝胶的自由能等参数变化、快速响应机理,以及系统研究水凝胶的形成、溶胀平衡、响应时间变化等理论,还未取得突破性成果.随着对γ-PGA研究的日益深入,用其制备的可生物降解水凝胶也将在更加广泛的领域得到应用,相信在不久的将来,人们会取得更完善的理论并研究出更多的γ-PGA类水凝胶.

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（责任编辑：邓天福）

Research advances of preparation methods and app lications of poly（γ-glutam ic acid）hydrogel

Gao Chunyuan,HuiMing,Du Xiaobo,Wang Zhengyuan
（CollegeofBiologicalEngineering,Henan University of Technology,Zhengzhou 450001,China）

Poly（γ-glutamic acid）（γ-PGA）is an amino acid polymer produced by Bacillus subtiliswith many free carboxyl groups in themain chain,and can be modified and crosslinked easily．The hydrogels prepared fromγ-PGA are biodegradable and environment-friendly hydrogels with biocompatibility and cell security,and it was applied widely in the areas of environmental protection and biomedicine．Recent progress of the preparations,by the physical and chemicalmethods,and applicationswere summarized．Their developments in the futurewere predicted．

poly（γ-glutamic acid）；hydrogel；preparationmethods；applications；advances

O636.9

A

1008-7516（2013）03-0024-06

10．3969/j．issn．1008-7516．2013．03．005

2013-4-20

高春媛（1990-）,女,河北邢台人,硕士研究生．主要从事发酵工程研究．

惠明（1969-）,男,河南南阳人,博士,副教授．主要从事工业微生物与发酵工程研究．