结直肠癌肝转移转化治疗研究进展

冉文华 综述，王子卫 审校

（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016）

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率居全球第3位［1］。随着人口的老龄化和生活方式的演变，世界结直肠癌的发病率以每年2%的速度递增，而中国的增速则为3.9%，明显高于世界平均水平。肝脏是连接门静脉系统和腔静脉系统的桥梁，因其血窦的血液滤过作用，肝脏成为结直肠癌最先和最易侵及的器官。约25%的患者在初诊时即发现结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM），其余25%～50%的患者在后续治疗过程中最终发展为肝转移［2］，肝转移是结直肠癌患者的首要死亡原因。近年来，CRLM的多学科综合治疗（multidisciplinary treatment，MDT）理念已经成为国内外共识，但手术切除转移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段［3］。遗憾的是，在目前的外科技术和可切除标准下，仅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝转移灶为初始不可切除［4］。因此，如何促进初始不可切除CRLM转化为可切除，是当前的研究热点。本文就转化治疗（conversion therapy）的概念、转化方法、研究进展进行综述。

1 转化治疗概念

Bismuth等［5］于1996年首先提出了转化化疗这一概念。他们对330例初始不可切除CRLM病例予以奥沙利铂＋氟尿嘧啶（Fluorouacil－5，5－FU）／亚叶酸钙（FOLFOX）方案化疗，结果有16%（53例）转化为可切除，获得了肝叶切除机会，5年生存率达40%。转化治疗是转化化疗概念的延伸，是指对潜在可切除的CRLM实施的，促使这些病例转化为可切除的一系列治疗措施，通常包括化疗（或联合靶向治疗）、肝动脉灌注、门静脉栓塞／结扎、分期肝叶切除、射频消融等［6］。转化治疗与新辅助治疗两个概念之间存在交集，虽不能彻底区分，但侧重点不同。新辅助治疗主要针对的是能够手术的病例，目的是为了获得更好的局部控制和远期生存率。转化治疗只针对初始不可切除但具有潜在可切除性的病例，目的是为了扭转疾病状态，获得可切除性［7］。

1.1 转化化疗 2000年以来，随着奥沙利铂和伊立替康的出现，FOLFOX和伊立替康＋5－FU／亚叶酸钙（FOLFIRI）逐渐成为结直肠癌的标准化疗方案。近年来又出现了奥沙利铂＋卡培他滨（XELOX）和伊立替康＋卡培他滨（XELIRI）方案。对初始不可切除CRLM病例，以上两药方案均显示出较高的转化率。Masi等［8］对初始不可切除CRLM病例采用奥沙利铂＋伊立替康＋5－FU／亚叶酸钙（FOLFOXIRI）三药方案强化化疗，报道称转化率达到了19%。

近年来，随着分子靶向药物联合化疗药物的引用，初始不可切除CRLM的转化率得到了大幅度的提高。Van Cutsem等［9］研究显示，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案相比，可提高肝转移灶根治性手术（radical operalion，RO）切除率（肿瘤切缘显微镜下阴性）达1倍以上，并显著延长患者的无进展生存期。Folprecht等［10］把106例初始不可切除CRLM病例随机分为两组，分别予以西妥昔单抗＋FOLFOX6或西妥昔单抗＋FOLFIRI方案化疗，两组肝切除率分别达到了40%和38%，其中R0切除率分别达到了38%和30%。kras基因和braf基因的状态是影响西妥昔单抗和帕尼单抗疗效的主要因素，两者均只对kras基因和braf基因野生型的病例有效。braf基因的突变只发生在kras基因野生型的病例中，目前还没有发生在kras基因突变型中的报道。Di Nicolantonio等［11］报道，在kras基因野生型的病例中，braf基因的突变率为14%。

Masi等［12］研究结果显示，对于初始无法切除的转移性结直肠癌患者，FOLFIRI方案治疗的缓解率为34%，FOLFOXIRI方案的缓解率为60%，而在FOLFOXIRI方案基础上联合贝伐单抗可将缓解率进一步提高至77%。相应地，R0切除率也分别从6%、15%提高至26%。其中，仅肝转移患者的R0切除率更是提高至40%。由于贝伐单抗的抗血管生成作用，理论上贝伐单抗的应用会影响切口愈合和肝脏再生［13］。Ribero等［14］却得出了相反的结论，研究认为应用贝伐单抗是安全的，不仅提高了化疗有效率，而且能保护肝脏免受化疗药物的损害。停用贝伐单抗5周后手术，不会增加肝叶切除并发症和死亡率，不影响肝脏再生［15］。Hecht等［16］和 To等［17］研究表明，抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）这两类靶向药物同时应用无生物协同效应。因此，不推荐组合应用两类靶向药物作为CRLM的一线治疗方案［18］。

1.2 肝动脉灌注（Hepatic arterial infusion，HAI） 与正常肝实质75%由门静脉供血不同，肝脏转移性肿瘤90%～100%的血供来源于肝动脉，这是HAI的理论基础。因此，HAI在大幅度提高病灶局部药物浓度的同时，减少了肝外器官对药物的吸收，降低了化疗不良反应［19］。HAI最常用的药物是一种5－FU的类似物氟脲苷（Floxuridine，FUDR），它最大的优势是在肝脏的首过提取率可达94%，药物浓聚在肝脏发挥抗肿瘤作用［20］。有报道称HAI联合系统化疗对初始不可切除CRLM的病例或经系统化疗失败的病例，转化率达到了16%～18%［21－22］。Kemeny等［23］对49例初始不可切除 CRLM 病 例采用经肝动脉氟脲苷灌注化疗联合奥沙利铂、伊立替康系统化疗，其中23例（47%）转化为可切除。国内学者多在灌注的基础上加上肝动脉栓塞，称之为经导管动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE），亦能取得较好的转化效果。

1.3 门 静 脉 栓 塞／结 扎 （Portal vein embolization／ligation，PVE／L） 肝叶切除后残肝体积不足是影响CRLM切除率的重要因素，常见于需行右半肝切除或者右三肝切除术的病例。为了避免肝叶切除术后肝衰竭，需术前增加残肝体积，常见的方法是病侧PVE／L，这也是转化治疗的一个重要组成部分。此方法源于临床上观察到的一种现象，当门静脉的某一支被肿瘤侵犯形成癌栓后，对侧肝脏即出现代偿性肥大［24］。PVE／L后，通过3～9周的肝脏再生，对侧肝脏增加的体积可以达到肝脏总体积的15%［25］。

PVE和PVL孰优孰劣曾经存在争议，最近一项关于35例患者的回顾性分析认为，这两种方法促进对侧肝脏再生的能力及转化率相似［26］。左右肝门静脉交通支的形成是影响对侧肝脏再生体积和速度的重要因素，最近有文献报道采取PVE／L与肝脏原位劈离相结合的方式，阻止交通支的形成，增加肝脏再生的体积和速度，达到提高转化率和缩短手术间期的目的，值得临床借鉴［27－28］。对侧门静脉血栓形成、门静脉高压、胆道出血、胆管炎、腹腔积血、一过性的肝功能损害是PVE／L的主要并发症，发生率约10%［29］。

1.4 分期肝叶切除（two－stage liver resection） 如果残肝也存在转移病灶，仅仅行PVE／L是不够的，并且有加速残肝内肿瘤生长的风险，失去根治性手术的机会。针对这种情况，近年来有学者提出了更为激进的治疗方式，即分期肝叶切除方案。Adam等［30］于2000年首先报道了该方案用于治疗13例初始不可切除原发性肝脏肿瘤，后这一措施逐步应用于初始不可切除CRLM的治疗。

该方案最常见于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同时左半肝或左外叶有转移灶的病例，通常包括两个步骤。第1步，先行原发肿瘤的根治性切除和残肝转移灶的局部切除，一般位于左半肝或者左外叶，并可同时行病侧PVE／L。第2步，行残留转移灶所分布的右半肝或右三肝切除。第1次手术为二期彻底性手术创造了可能性，即通过分期手术这种迂回的推进方式，把初始不可切除CRLM病例转化为可切除。两次手术的间隔时间2～14个月不等，平均约为4个月，主要取决于残肝的再生速度、新辅助治疗手段及患者的总体状况［31］。系统化疗并不影响残肝的再生，宜在第1次手术后3周进行，可预防残留病灶的快速生长导致转化失败。通过分期肝叶切除，初始不可切除CRLM病例的切除率分别达到了66%、75%，3年生存率为35%、54%［32－33］。

1.5 射频消融（Radiofrequency ablation，RFA） 如果残肝内有多发转移灶，或者残肝内转移灶靠近下腔静脉、左右门静脉分叉或三支肝静脉汇合处，手术处理困难，可以把分期肝叶切除中的病灶局部切除替换为RFA，余步骤不变。RFA的目的，是通过非手术方式为更为复杂的CRLM创造残肝内的无瘤环境，为二期手术打下基础。传统观念中完全没有切除可能性的病例，有望通过这种变通的、更为积极的转化治疗方案获得治愈的机会。病灶直径的大小是RFA的预后因素。多篇回顾性分析文章均认为，如果病灶直径小于3cm，RFA后局部复发率和长期生存率与手术治疗无异［34－35］。因此，只有准确地进行术前评估，严格掌握适应证，才能保证RFA的疗效。Abdalla等［36］报道该方案的并发症发生率和死亡率与其他转化治疗方案相似。

1.6 “消失”病灶的处理 经过几个周期的化疗，转移病灶一旦转化为可切除，需及时施行切除术。如果继续化疗，转移灶可能继续生长，再次成为不可切除病灶，错过根治性手术的“窗口期”［37］。对化疗敏感的病例，转移灶可能出现影像学“消失”的情况，但这并不预示着病理学的完全缓解和治愈。对该类病例全部施行病灶切除后，病理检查发现75%的标本仍有癌组织残留［38］。经过化疗后转移灶影像学“消失”的病例，全部未予以手术治疗，发现1年后有23例（74%）在原部位复发［39］。因此，目前国内外文献均主张避免过度转化，在转移灶“消失”前及时手术。如果出现转移灶“消失”的情况，仍需行原病灶所在的肝段或者肝叶切除。对于部分“消失”的病灶，特别是多个转移灶和肝脏深部的转移灶，术者常常难以确定是否已经完全切除。针对这种情况，术中肝动脉置管，术后经导管化疗，可以避免62%的病灶复发［40］。

2 结 论

CRLM相对良好的生物学行为和治疗敏感性，加上肝脏特殊的再生能力和可塑性，给转化治疗留下了较大的空间。近年来，CRLM的治疗理念发生了从基于“切除多少”到“保留多少”的根本性改变。转移灶的大小、数目，甚至出现肝外转移灶等指标不再成为手术禁忌证，而仅仅是CRLM的预后因素。实际临床工作中，需根据肿瘤的具体情况和各中心的软硬件条件，在MDT团队的指导下，选择合适的转化治疗手段，让更多初始不可切除CRLM患者获益。当然，新化疗药物和新靶向治疗药物的研发，多种治疗手段的优化组合及手术技术的进步，是未来努力的方向。

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