右美托咪啶用药安全性的研究进展＊

张 亮 综述，闵 苏审校

（重庆医科大学附属第一医院麻醉科 400016）

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是一种新型高效、高选择性的α2肾上腺素受体（adrenergic receptor，AR）激动剂。目前，美国食品和药物管理局（food and drug administration，FDA）批准其应用于重症监护室（intensive care unit，ICU）气管插管和机械通气患者的镇静及程序性镇静；推荐用法为监护下静脉输注，要求负荷剂量小于1μg／kg，输注时间大于10min，持续输注速率小于1μg·kg－1·h－1，持续时间不得超过24 h。FDA推荐的常规用法用量在临床应用是比较安全的。但特殊人群及个体化用药中可能需要超快、超量及超时应用DEX，才能满足临床的镇静要求。随着DEX在ICU镇静和麻醉领域的广泛应用，其不良反应的报道亦日益增多。本文从用法用量、给药途径和在特殊人群的应用三方面，综述DEX的用药安全。

1 DEX的作用机制及药代学特点

DEX为高选择性的α2－AR激动剂，主要激动α2a－AR亚型，产生镇静、催眠、镇痛、抗交感、神经保护的作用［1］。α2－AR以脑桥、蓝斑核和延髓处的分布密度最高。DEX镇静催眠机制是通过激动脑内蓝斑核突触前膜的α2－AR，从而抑制其发出的去甲肾上腺素背束纤维，降低大脑皮质觉醒反应，故其镇静效果类似正常睡眠，易于唤醒。DEX镇痛机制则是通过主要激动脊髓后角神经元突触后膜上的α2－AR，在突触处抑制伤害性信息的传递，产生镇痛作用。在DEX激动蓝斑核突触前膜的α2－AR产生镇静作用的同时，对疼痛信号的转导亦有抑制作用。DEX的药代动力学特点符合两室模型，为线性代谢。其蛋白质结合率是94%，稳态分布容积是1.31L／kg，快速分布相半衰期约为6min，终末消除半衰期约为2～2.5h，清除率为39mL／h。

2 DEX用法用量的安全性

2.1 DEX的常规用法用量对循环、呼吸系统的影响 与其他镇静药物类似，低血压和心动过缓亦是DEX最常见的不良反应。其机制在于DEX主要激动中枢α2a－AR，引起去甲肾上腺素释放的减少和交感的抑制，导致低血压和心动过缓。DEX相比其他镇静剂的一个关键优点就是对呼吸系统影响轻微。DEX的常规用法用量对患者的呼吸频率和脉搏血氧饱和度无明显影响［2］。其他镇静药物与阿片类药物伍用麻醉时，可加重呼吸抑制甚至导致窒息，DEX亦有类似报道［3］。

2.2 DEX超快、超量给药的安全性 常规给药时DEX对α2－AR和1－AR的结合比为1 620∶1，且以α2a－AR的激动为主。但DEX的超快、超量给药可能增加对α1－AR和α2－AR另外两个亚型α2b－AR、α2c－AR的激动，从而增加不良反应。因此，FDA不建议快速输注。单位时间内随着DEX输注量的增加，激动α1－AR和α2b－AR而引起的缩血管效应逐渐增强，外周血管阻力、平均动脉压及肺动脉压增大，其心率、心搏量及心排血量是逐渐下降的［4］。2例进行门诊赫磁共振血管造影检查的患儿［5－6］，因医源性原因导致其DEX给药超快、超量，即负荷剂量10μg／kg（常规负荷剂量的10倍），输注速率60μg·kg－1·h－1（常规输注速率的60倍）。结果导致患儿出现血压明显升高和苏醒延迟。DEX的常规给药对于呼吸系统影响轻微，但Belleville等［7］发现常规剂量以内的DEX（0.25、0.50、1.00μg／kg）以小于2min快速输注，会产生轻微的剂量依赖性的通气减少。在另一项目标输注浓度测试［4］，DEX浓度范围为0.5～8.0ng／mL，上限浓度者的二氧化碳分压较下限浓度者增加3～4mm Hg。此外，α2－AR在胰腺亦有分布，DEX的超快、超量给药可能会异常激动α2－AR，影响胰腺的胰岛素分泌。Bernard等［8］报道了1例进行介入性心导管治疗的20个月患儿，静脉输注DEX 1μg·kg－1·min－1持续36min。术中不仅出现血压升高至152mm Hg／85mm Hg，心率减慢及苏醒延迟，还出现血糖下降至1.44mol／L，并发作2次可疑低血糖相关癫痫。

2.3 DEX持续长时间、大剂量给药的安全性 美国医学会杂志在多中心对998例需长期使用镇静药的ICU患者进行了随机双盲试验，发现DEX的低血压和心动过缓发生率分别为21%和14%，明显高于使用咪达唑仑、丙泊酚者［9］。Lirola等［10］对13例ICU患者进行了DEX的药代动力学研究，发现持续长时间、大剂量给药稍延长DEX的半衰期，未影响其分布容积和清除率。其中DEX最长持续时间达330h，最大维持剂量达2.5μg·kg－1·h－1，在此剂量时间范围内DEX仍呈现线性代谢的特点。共出现了4个DEX相关的不良反应事件，即3例心动过缓和1例一度房室传导阻滞，无严重后果。Lirola等［11］进一步研究，DEX最长持续时间达至571h，发现DEX的持续长时间、大剂量给药延长了老年患者和低蛋白血症患者的药物消除半衰期和即时输注半衰期，未报道特殊不良反应。此外，Hayama等［12］报道了健康志愿者以DEX 0.15 ng／mL目标输注浓度，持续输注96h后，其长期图形记忆能力明显低于对照组。

DEX长期使用后停药，患者会出现交感的过度兴奋，焦虑不安，躁动、心动过速、进行性高血压等停药反应［13－14］。以逐渐减量停药或停药后口服可乐定能减轻DEX的停药反应［14］。

3 DEX给药途径的安全性

3.1 侵袭性途径 除静脉外常用的给药途径是肌内注射，其优点在于血流动力学相对更平稳。Mason等［15］报道65例CT和MRI检查患儿的程序性镇静，均采用肌内注射DEX，剂量分别为2.4μg／kg和2.9μg／kg。未引起心动过缓、血压升高和脉搏血氧饱和度降低。虽然其低血压发生率明显低于静脉输注引起的，但低血压发生率为14%，仍不容忽视。

目前仅有零星的椎管内给药报道。Salgado等［16］将DEX 1μg／kg与0.75%的罗哌卡因混合用于疝修补和静脉曲张术的硬膜外麻醉，Elhakim等［17］将DEX 1μg／kg与0.5%布比卡因混合硬膜外注射联合全身麻醉用于单肺通气的胸科手术麻醉，发现DEX可延长感觉、运动的阻滞时间和术后镇痛持续时间，未出现明显的不良反应。由于椎管内给药并发症后果一般较严重，其安全性还须进一步研究确定。

3.2 非侵袭性途径 包括口服和黏膜给药，后者又分鼻内给药和口腔颊黏膜给药。Yuen等［18］对54例2～12岁的健康儿童进行DEX鼻内给药双盲交叉试验，提示鼻内给予DEX 1 μg／kg即可产生有效镇静，且耐受性好。进一步对100例1～12岁的手术患儿进行DEX随机对照试验，提示DEX鼻内给药的起效时间是25～30min，持续时间约55～100min［19］。Lirola等［20］对7例健康志愿者进行了DEX鼻内给药和静脉给药的对比研究。结果发现鼻内给药后38min，血浆DEX浓度达峰值，其绝对生物利用度为65%。鼻内给药的药理学效应与静脉给药相似，但后者起效更快。对于小儿术前用药，当剂量增加到2μg／kg时，相比1μg／kg，镇静满意度更高，且对血流动力学无明显影响［21］。此外，DEX口腔颊黏膜给药的绝对生物利用度可达82%［22］，亦是一个较好的术前给药途径。但对于小儿，口腔颊黏膜给药镇静效果低于鼻内给药，且需与父母分离、适应面罩的佩戴使其可操作性不如鼻内给药［23］。口服的生物利用度仅有15.6%［22］，不宜作为DEX的给药途径。

4 DEX在特殊人群中应用的安全性

4.1 心脏疾病患者的用药安全性 虽然DEX对于先天性心脏外科手术围术期的房性和交界性心动过速有潜在的治疗作用［24］，但DEX亦可能显著抑制窦房结和房室结功能，从而引起传导阻滞［25］。Nagasaka等［26］报道1例64岁直肠癌术后患者，在ICU给予DEX常规负荷剂量后，心律失常由1度房室传导阻滞发展为2度、完全阻滞房室传导阻滞，最终心脏停搏。Zhang等［27］报道1例18岁双肺移植术后患者，应用DEX后发生心脏停搏。Su等［28］报道了1例心脏外科手术术后患儿，应用DEX后发生过度镇静和呼吸抑制。DEX停药后，抢救成功，上述患者均未出现后遗症。Berkenbosch等［29］报道了1例约5周大的先天性心脏病患儿，术前长期服用地高辛，应用DEX镇静后发生心动过缓，最慢达40～50次／分。对于有潜在影响心脏传导功能的疾病、药物因素的患者，即使应用DEX常规用量时，亦容易发生循环及呼吸系统并发症，原因可能在于这些患者对DEX的清除率更低。Potts等［30］研究提示，心脏手术患儿较非心脏手术患儿对DEX的清除率低27%。Su等［28］纳入36例心脏手术患儿，年龄1月至2岁，结果显示其DEX安全剂量亦低于其他患儿。应特别警惕DEX所致的心动过缓，并及时处理，以保证机体足够的心排量。

4.2 儿童的用药安全性 国外研究者进行了DEX的儿童药代动力学分析，纳入非心脏手术患儿及MRI检查患儿，年龄为28d至12岁。结果显示DEX快速分布相半衰期约7min，清除率约15mL·kg－1·min－1，终末半衰期约2h［2，31］。其中Vilo等［31］还进行了年龄亚组分析，发现小于2岁患儿DEX的稳态分布容积更大，提示为达到血浆有效药物浓度，需增加DEX负荷量。两项回顾性研究显示随DEX负荷量增加，其循环系统不良反应的发生率亦明显升高，且与年龄呈负相关。两项研究纳入的均为MRI检查患儿。一项为747例，发现DEX负荷量为2～3μg／kg时心动过缓的发生率高达16%，明显高于DEX负荷量为1.5～2μg／kg时，且年龄较小者发生率更高［32］。另一项为3 522例，发现DEX负荷量为3μg／kg时，小于1岁尤其小于6月的患儿高血压的发生率高达9%，明显高于大于1岁的患儿［33］。机制可能在于小儿对药物的清除功能发育不成熟。一项对心脏术后患儿研究亦提示该可能［30］。研究纳入95例患儿，年龄7d至14岁。结果发现虽然患儿目标镇静浓度和成人相似，但其清除率明显低于成人，出生时最低为3.4mL·kg－1·min－1，随年龄增加增快，1岁左右接近正常。在烧伤等重症患儿，DEX剂量过大或输注速度过快时，引起的低血压用液体复苏或血管升压药即可维持血压的正常［34］。DEX常见不良反应为高血压、低血压和心动过缓，DEX以其呼吸抑制轻微的特点显示其在儿童镇静时独特的安全性。严格控制DEX负荷量、持续输注的速率和剂量，密切监护并及时处理心血管不良反应，DEX的儿童用药是相对安全的。此外，患儿年龄亦是另一安全性的重要影响因素。

4.3 孕产妇的用药安全性 DEX用于孕产妇的静脉辅助镇痛及剖宫产的全身麻醉，可显著提高其镇痛质量及镇静水平，且母体未出现低血压和心动过缓，胎儿出生后阿普加评分正常［35－36］。但 Neumann等［37］报道了1例35岁行剖腹产的脊髓性肌萎缩症孕妇，采用静脉输注DEX总量1.84μg／kg进行插管镇静，停止DEX输注68min后，胎儿娩出，脐血中能检测到DEX浓度，提示DEX能通过胎盘屏障。一项动物实验亦表明，DEX可引起母体和胎儿血糖的明显升高［38］。DEX用于孕产妇，其对母婴的影响有待进一步研究。

5 展 望

对于一般人群，增加DEX给药时间和剂量，虽然明显升高不良反应发生率，但多为血压不稳和心动过缓，严密的监护并及时的处理后是可逆的，无严重后果。DEX的超时、超量给药在一定程度上对临床患者是有益的。而对于特殊人群，即使DEX常规给药亦可能出现严重后果。如有潜在影响心脏传导功能因素的患者，DEX可能引起恶性心律失常和呼吸抑制，应慎用；DEX的儿童用药是相对安全，须根据年龄进行个体化用药；孕产妇应用DEX的安全性尚不明确。与静脉给药相比，鼻内给药和口腔颊黏膜给药更安全且便利有效，推荐适用于门诊程序性镇静，儿童亦适用。随着DEX进一步长期及大面积的使用，一些罕见、迟发、发生于特殊人群的不良反应会被逐渐发现。除了关注DEX的疗效，临床医师亦应更加关注其安全性，促进其合理应用。

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