丹参制剂在腹膜透析患者中的应用概况*

王永业

(苍南县人民医院肾脏内科,浙江苍南 325800)

丹参制剂在腹膜透析患者中的应用概况*

王永业

(苍南县人民医院肾脏内科,浙江苍南 325800)

丹参;腹膜透析;应用

中药丹参为唇形科多年生草本植物丹参的根和根茎，《中华人民共和国药典》归纳丹参的功用为:“祛瘀止痛，活血通经，清心除烦”。丹参提取的化学成分包括脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类等，丹参制剂因其肯定的活血化瘀作用被广泛用于肾脏病的治疗，特别在抗肾纤维化方面取得了显著疗效[1]。近年来，国内有学者尝试探索丹参在腹膜透析中的应用价值，取得了一些成果，现综述如下，以期为丹参的进一步研究和开发提供依据。

1 保护腹膜功能

良好的腹膜功能是保证腹膜透析治疗得以长期维持的关键，但反复的腹膜感染、腹透液的生物不相容性、炎症介质和细胞因子等作用可导致腹膜功能的损伤，使透析效能下降，最终退出腹膜透析的治疗[2]。丹参作为腹膜透析的添加剂，目前已取得相关的一些研究成果。如刘伏友等发现，在长期腹膜透析病人的腹透液中加人丹参后，透出液内血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)值从第2天起较对照组明显升高，提示可能是丹参扩张了腹膜毛细血管，增加了腹膜有效表面积，使BUN及Scr的转运增加所致[3]。腹膜间皮层结构是维持腹膜具有良好通透性和分子转运的基础，与腹透效能密切有关。席春生通过动物实验发现，丹参能拮抗高渗透析液对腹膜间皮层结构的损伤，维持了腹膜间皮层结构的完整性，进而提高腹透净超滤量[4]。何伟明等研究发现，丹参能够拮抗脂多糖对腹膜间皮结构的损伤，维持了腹膜间皮层结构的完整，提高了透析效能及腹透液生物相容性，有效延缓腹膜纤维化的进程[5]。南京鼓楼医院通过一系列的实验研究发现，丹参具有抑制高糖透析液导致的实验大鼠腹膜纤维化及结缔组织生长因子、转化生长因子β1的表达[6-8]。腹膜间皮细胞表达的水孔蛋白-1(AQP-1)是水分子通透的特异性通道，紧密连接相关蛋白1(ZO-1)则是组成紧密连接的支架，对腹膜超滤有着重要作用。张丹等通过动物实验发现，丹参能提高腹膜溶质清除率，拮抗腹透液引起间皮细胞过度表达AQP-1蛋白，提高Z0-1蛋白表达量，促进间皮细胞增生，维持紧密连接结构完整性，拮抗腹透液对腹膜组织结构和功能的损伤，延缓腹膜纤维化的进展[9]。夏天等研究结果提示，丹参可抑制腹膜间皮细胞促凋亡基因(fas)表达，同时上调抑凋亡基因(bcl-2)的表达，提示丹参对腹膜间皮细胞凋亡的影响，可能是通过对凋亡相关基因的调控实现的[10]。有体外试验表明，含丹参的腹透液能显著改善腹膜透析中腹腔巨噬细胞的功能，增强腹腔的防御功能，可预防硬化性腹膜炎，延长腹膜使用寿命，提高透析疗效[11,12]。因此，丹参腹腔给药能够保护腹膜功能、提高透析效能，但其机制仍不十分明确，药物的剂量问题还有待探讨。

2 保护残肾功能

残肾功能是指肾组织毁损后“健存”肾单位的滤过、重吸收和内分泌功能。良好的残肾功能有利于维持水、电解质和中分子毒素的清除，是影响透析患者生活质量和生存率的独立危险因素[13]。近期的基础研究显示，丹参水溶性部分，丹参总酚酸及丹酚酸B显著降低了大鼠肺组织的血管紧张素转换酶活性，而含丹参酮的菲醌类成分或脂溶性部分没有作用，提示丹参具有血管紧张素转换酶抑制剂的活性成分，能够阻断肾组织中血管紧张素Ⅱ的作用，减少细胞外基质的积聚，延缓肾纤维化进展，进而保护残肾功能[14]。进一步的研究发现，丹参能明显抑制由血管紧张素Ⅱ刺激大鼠肾脏系膜细胞而产生的纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)mRNA及蛋白表达的升高，且其抑制作用的强弱与丹参注射剂的剂量密切相关，同时，丹参还明显下调因血管紧张素Ⅱ刺激后转化生长因子β1的表达增加，以及细胞内活性氧水平的升高[15]。林琼真等[16]研究发现，丹参注射液可明显降低UUO模型大鼠肾皮质转化生长因子β1蛋白水平，下调α-平滑肌肌动蛋白蛋白高表达，减少Ⅰ型胶原沉积。乔保平等[17]观察丹参对环孢素肾病大鼠模型的影响，结果显示，丹参可明显改善模型大鼠肾功能，减轻肾小管空泡变性，下调转化生长因子β1高表达，减少细胞外基质沉积。张国强等[18]报道，丹参可诱导体外培养人肾成纤维细胞的C-Myc蛋白高水平表达，促进成纤维细胞凋亡，从而防止或减少瘢痕的形成，延缓肾纤维化的发展。吴强等观察了复方丹参滴丸对长期腹膜透析患者残肾功能的影响，结果发现，治疗9个月后两组残肾功能、尿量均有所下降，而对照组下降更显著，两组残肾功能下降速率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，而对血压、营养状况影响不大，提示长期服用丹参制剂能延缓腹透患者残肾功能的下降速度[19]。目前，在腹透液中添加丹参对腹膜透析患者残肾功能的影响，国内尚无报道，值得进一步观察和探索。

3 对微炎症状态的影响

微炎症是指患者没有全身或局部急性的临床感染征象，但存在低水平持续的炎症状态，表现为炎症因子的轻度升高，可预示未来心血管事件的发生，其实质是免疫性炎症[20]。动物实验研究发现，在透析液中添加丹参可改善高糖透析液所导致的腹腔局部和全身的氧化应激状态，下调透析液和血清中晚期糖基化终产物(AGE)、丙二醛水平，上调谷胱甘肽(GSH)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)水平，并且药理作用呈现剂量依赖性[21-22]。李洪清等观察了丹参静脉制剂对血清白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-a)的影响，结果提示，丹参在降低IL-6、TNF-a的同时，亦减轻了IL-6、TNF-a的肾损伤[23]。孙琤等通过在腹膜透析患者腹腔内使用丹参发现，透出液中GSH、T-SOD水平明显升高，丙二醛水平明显降低，对照组透析前后透出液中GSH、T-SOD、丙二醛水平无明显变化。提示在透析液中加入丹参可以明显抑制透析液导致的腹腔内高氧化应激状态，从而具有潜在的保护腹膜的作用，并且在使用丹参过程中均无明显副作用发生，证实其在腹腔内应用是安全可行的。透析患者的氧化应激状态是动脉粥样硬化、心血管疾病发生的重要原因，并且大大地增加了腹膜透析患者心血管并发症的发生率及死亡率，这已成为制约腹膜透析长期预后的主要因素。本研究结果亦发现，腹腔局部使用丹参，血清中GSH、T-SOD水平明显升高(P＜0.05)，丙二醛水平明显降低(P＜0.05)，提示腹腔内使用丹参后，不仅使腹腔局部氧化应激状态改善，同时也可改善患者全身的氧化应激状态，从而有可能发挥潜在的降低心血管事件的发生率、改善腹膜透析患者预后的作用[24]。因此，丹参腹腔给药能够改善患者腹腔局部及全身的氧化应激及微炎症状态，进而抑制或延缓腹膜损伤的进展，保护残肾功能。但其机制仍不十分明确，需进一步的长程观察和深入研究。

总之，丹参具有多种化学成分，这些成分又有多方面的药理作用。虽然丹参制剂对腹膜透析患者各方面作用及其机制研究取得了一定进展，但仍有许多工作有待深入，如丹参及化学成分的体内过程、丹参有效成分的作用靶点及分子机制、大规模多中心随机双盲对照的临床研究等。

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