膀胱癌相关易感基因PSCA的研究现状＊

解 昆 综述，余闫宏，肖民辉 审校

（云南省第一人民医院泌尿外科，昆明650032）

目前，膀胱癌在全球恶性肿瘤中已位居第9位［1］，据最新的调查显示，美国膀胱癌2012年新发病例数为73 510例，其中，已有14 880例死于该病［2］。其10年生存率为70%，而复发率则为50%～70%。在中国，膀胱癌是泌尿系统病死率最高的肿瘤，其早期诊断及复发进展监测仍以有创的膀胱镜和尿脱落细胞学为重要方法，术后易于复发及进展是导致其预后不佳的重要因素［3］，一旦进展为浸润性膀胱癌，其5年生存率低（54.5%～68%）。膀胱癌已成为严重影响人类健康的常见恶性疾病，其发病机制未明，吸烟及化学致癌物的职业暴露是膀胱癌最主要的危险因素［4］，而以往在基因水平上的研究也局限于环境因素和DNA修复等，或者集中于癌基因突变，抑癌基因失活等方面的研究［5－6］。近年来，随着全基因组相关性研究（genome－wide association study，GWAS）的发展，膀胱癌新的易感位点的发现，逐渐成为了目前国际上的研究热点和主导研究方向［7－8］，膀胱癌的基因水平研究得到了明显推进。

GWAS是基于基因芯片技术，以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）的基因遗传变异为基础，开展大规模的复杂性疾病的全基因组扫描［9－10］。目前，膀胱癌的GWAS研究已经明确找到了3个易感位点：前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、8q24、TP63［11］。而PSCA基因也成为了膀胱癌研究的热点之一，虽然膀胱癌的发病机制与该易感位点的具体关系尚不完全明确，但对其增加膀胱癌患病风险的相关研究已经逐渐拉开帷幕。本文将对PSCA基因的研究现状进行综述，展望其能为膀胱癌基因诊断及治疗理论与实践的新突破。

1 PSCA基因的研究历史

PSCA基因是一种属于糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，它一直被视为一种Ly－6／Thy－1家族的细胞表明抗原基因［12］，它在正常前列腺组织中高表达，在前列腺癌组织中呈过度表达，同时也表达于其他癌如膀胱癌、胰腺癌、弥漫型胃癌、肾透明细胞癌等［13－16］。PSCA基因是一个与干抗原2有30%同源性的前列腺特异基因，它编码一个氨基末端信号序列和羧基端磷脂锚泊序列以及多种的N－糖基化位点的123－氨基酸的蛋白质。PSCA mRNA在正常前列腺组织中的表达具有特异性，最初确定为前列腺特异性的细胞表明标记，在前列腺癌中过度表达，并随着肿瘤的分期分级而增加［17］。它高度调控雄激素依赖及非雄激素依赖的前列腺肿瘤，通过流式细胞仪分析认为：PSCA的表达主要在细胞表面，是由磷脂的联系为基础，即通过GPI锚定；通过mRNA原位分析表明PSCA在前列腺癌样本（包括高级别前列腺上皮内瘤、雄激素依赖及非雄激素依赖的前列腺肿瘤）中为高表达（88%，126例样本中有111例）［17］。随着GWAS技术的问世，PSCA基因的研究逐渐深入。PSCA基因在肿瘤中的作用较为复杂，在不同的环境下它既有致癌作用又有抑癌作用［18］。在先前前列腺癌研究中看似为癌基因的PSCA已逐渐被认识为其他肿瘤的抑癌基因，并被视为恶性肿瘤的易感位点。这一矛盾也许与PSCA在不同组织中的作用机制及表达位置不同有关系。如在胃癌的研究中发现PSCA在胃上皮细胞中表达，并可以抑制细胞增殖及使其沉默，它被视为抑癌基因［19］。同样，在膀胱癌的研究中，PSCA基因也扮演着一个抑癌基因的角色，并逐渐成为GWAS研究领域的热点。

2 PSCA基因在膀胱癌中的表达及作用

PSCA基因在膀胱肿瘤中属于一种抑癌基因，它能抑制癌细胞增殖或诱导细胞凋亡的活性增加，并与细胞黏附有关，同时在GWAS的研究［11］中发现PSCA基因是膀胱癌3个易感位点之一，它含有3个外显子并由123个氨基酸的糖蛋白编码的小基因；在多种癌症中PSCA基因位于8q24.3位点，具有12.5Mb端粒［20］。PSCA基因之所以成为易感基因，是因为其SNPs发生变异，rs2294008就是一个位于PSCA基因一区外显子上的错义的SNPs，它可调节PSCA基因启动子的转录活性。而rs2294008因为PSCA基因的转录起始密码不同而形成多态性，转录起始密码为ATG，形成PSCArs2294008T；转录起始密码为ACG，形成PSCArs2294008C，二者之间相差9个氨基酸序列，该位点的改变导致PSCA翻译的产物从N－端信号序列中截断9个氨基酸长度，即PSCArs2294008T表达产物为含123个氨基酸的蛋白质，而PSCArs2294008C表达产物为含114个氨基酸的蛋白质，两者在基因序列方面是相同的，但在蛋白折叠、修复、运输等方面存在差异，即为多态性，这可能与rs2294008T降低PSCA基因启动子的活性有关［18，21］。Wu等［22］研究发现rs2294008T使PSCA基因转录活性降低而使膀胱癌患病的风险增加，即PSCA rs2294008T患膀胱癌风险明显高于PSCA rs2294008C。Wang等［22］研究也得出相同的结论，并且作者还对16例正常的膀胱组织进行研究发现，PSCA rs2294008T的PSCA mRNA表达明显低于PSCA rs2294008C。Wu等［23］发现rs2294008与浸润性膀胱癌有着相关性，具体原因仍有待进一步研究证实。近期Fu等［24］在膀胱癌的GWAS研究中发现，除了SNPrs2294008与膀胱癌的易感性相关外，SNPrs2978974（尤其是PSCA rs2978974A）也同样可增加膀胱癌的易感性，这也许和ELK1或ETS蛋白的缺失有关。然而，在胃癌的研究中也有相似之处，Sakamoto［19］研究证明：在胃癌的GWAS研究中，PSCArs2294008T可增加胃癌的患病风险，它的PSCA mRNA表达与PSCA rs2294008C相比明显减少。Zeng等［25］发现：在胃癌研究中，rs2294008可调节PSCA基因的表达，从而影响肿瘤的侵袭和转移。Wang［26］发现PSCArs2294008可作为胃癌生存率及临床治疗的指标，尤其是弥漫性胃癌。这也为PSCA在膀胱癌GWAS研究中是否具有特异性提出了疑问，有待将来进一步研究证实。

3 PSCA基因下游通路的相关研究

关于PSCA基因的下游通路的相关研究目前还不是很多，Marra等［27］在膀胱癌的研究中提出PSCA表达的下调与IFNα／β信号转导通路激活存在相关性，可能因为PSCA是一种GPI锚蛋白“脂筏”，IFNα／β受体被带入该“脂筏”内与其配体结合后相互作用［28］，PSCA抵消了它在细胞内的外露信号，IFNα／β信号转导通路受抑制，使其对抗自然免疫应答。CD59同属Ly6家族，是PSCA的同源物质，它在肿瘤细胞中表达，作为免疫调节蛋白，发挥着躲避抗癌免疫应答的作用［29］。然而该理论又与PSCA基因在膀胱癌作为抑癌基因相矛盾，也许恰恰是IFNα／β受体被带入“脂筏”内与其配体结合后相互作用反而使得IFNα／β信号转导通路被激活而发挥抗癌作用；而CD59与PSCA基因同源，也许正因为如此PSCA基因与CD59竞争受体而使得CD59识别受到干扰而抑制其抗癌免疫应答的作用。目前，还尚需大量的研究来进一步探索PSCA基因的下游信号通路。Moore等［30］通过敲除小鼠的PSCA基因，同时给予γ照射2～6个月后，发现PSCA基因的缺失增加了前列腺癌的转移，但对原发肿瘤的形成没有影响，这也许是因为原发肿瘤形成和肿瘤转移的发展有着不同的步骤，它有别于癌基因的转化功能致使正常细胞恶化，这需要进一步研究PSCA的下游调控机制，来寻求它对膀胱癌发生、发展及转移的作用，为今后基因靶向诊断及治疗提供依据。

4 结论与展望

综上所述，由于rs2294008及其他SNPs的变异等原因，使得PSCA基因成为膀胱癌的易感基因，尽管PSCA基因在肿瘤的研究中究竟发挥抑癌还是致癌的作用目前还存在争议，但众多膀胱癌的研究表明，PSCA基因抑癌的作用占有主导地位，因此，对PSCA基因的研究还需更全面更广泛的进一步展开，可望能为膀胱癌基因诊断及治疗方面提出重要的理论依据并取得突破。

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