阿德福韦酯联合苦参素治疗干扰素无应答HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效观察

赖清谊

广东省鹤山市人民医院感染科，广东鹤山 529700

病毒性乙型肝炎呈世界流行，乙型肝炎病毒（hepatitis B viras，HBV）流行强度差异较大，我国是乙型肝炎病毒高流行区，HBsAg阳性率为7.18%，HBV高度复制是慢性乙型肝炎患者病情持续进展、加重的重要原因[1]，抗病毒治疗是控制病情进展的关键，阻止肝硬化及肝癌的有效方法。干扰素能抑制HBV的复制，但是患者发生基因型耐药患者数量巨大，在干扰素耐药的情况下，挽救治疗过程中应答不佳患者数量也在逐渐增加[2]。国外推荐阿德福韦酯作为耐药后优先选择的治疗方法。现介绍我院应用阿德福韦酯联合苦参素治疗干扰素无应答HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2011～2012年感染科收治的40例干扰素无应答HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的资料，根据患者治疗方式，将患者分为观察组及对照组，各20例，观察组男13例，女7例，年龄19～56岁，平均（37.5±2.6）岁；对照组男12例，女8例，年龄18～58岁，平均（38.2±3.5）岁。两组患者在年龄、性别、病情等方面比较无明显差异，无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入选标准

入选患者符合2000年全国肝炎会议诊断标准，所有患者在接受本次治疗前，均接受6～12个月干扰素治疗，HBeAg未消失，HBV-DNA未出现阴转，肝功能未恢复正常，停用干扰素，部分患者为干扰素治疗期有应答，停药后出现反跳；排除酒精性、自身免疫性、药物性、脂肪性肝炎，排除糖尿病、心脏病、脑血管病。

1.3 方法

两组患者均给予适当休息、合理营养、保肝治疗，阿德福韦酯片（上海益生源药业有限公司，H20070216），10mg/ d，口服，连续服用12个月。观察组患者加用苦参素片（重庆科瑞制药有限公司，H20060934）300mg，口服，3次/d，连续治疗12个月。治疗前后测定患者肝功能生化指标及病毒指标变化情况。

表1 两组患者治疗前后肝功生化指标对照

1.4 观察指标

治疗前后检查患者肝脏生化指标，包括血清谷草转氨酶（AST）、血清丙氨酸转移酶（ALT）、血清总胆红素（TBIL）、血白蛋白（ALB），HBeAg采用AXSYM自动酶标检测仪检测，HBV-DNA定量检测送广州金域检测中心，检测值下线为100IU/mL。病毒学应答评定标准[3]：HBV-DNA检测不到（PCR法）或低于检测值下线（完全病毒学应答），或较基线下降≥2logIU/mL（部分病毒学应答）。

1.5 统计学处理

使用SPSS19.0软件包对本次实验数据进行处理，以95%为可信区间，计算结果显示P＜0.05时，表示样本差异明显且有统计学意义。诊断准确率为计数资料，组间比较方法为x2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功生化指标对照

观察组患者肝功能生化指标改善明显，优于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后病毒学指标对照

观察组患者HBeAg及HBV-DNA转阴率均高于对照组，比较差异有统计学意义。见表2。

表2 两组患者治疗前后病毒学指标对照[n（%）]

3 讨论

慢性乙型肝炎是我国常见的传染性疾病之一，严重威胁人们的健康。慢性乙型肝炎因病毒炎症反复活动及持续复制，肝组织持续受损[4-5]，进而发生失代偿，导致肝癌和肝功能衰竭，因此乙型肝炎除保肝及对症治疗外，最关键是采取有效措施抑制HBV复制。慢性乙型肝炎是我国肝硬化患者的主要病因，造成肝纤维化[6-7]，持续进展肝纤维化可导致肝硬化，肝硬化是肝纤维化发展的结果。规范的抗病毒治疗可以有效抑制HBV复制，获得病毒学应答及生化学应答，减少肝细胞炎症损害及纤维化，使乙型肝炎患者在存活时间及生活质量上获益。

干扰素是国际公认的抗HBV有效药物，通过抑制病毒蛋白合成，激活巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞的活性发挥抗病毒作用，但患者应答率低，副作用多，耐受性较差。在本组40例患者中，在接受阿德福韦酯治疗前曾接受干扰素治疗，均没有产生良好的应答，治疗期间病毒量未达到检测下限者[8-9]。此外，干扰素需要肌肉注射，且价格比较高，有一定副作用，一部分患者无法接受。干扰素和核苷酸类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两者具有互补性，核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎的作用肯定[10-11]，但长期治疗可诱导病毒变异，从而导致既得利益消弱或消失。

在本组资料中，观察组20例患者采用阿德福韦酯和苦参素治疗，取得生化指标及病毒学指标的持续改善，6个月后两组患者HBeAg及HBV-DNA均有不同程度转阴，观察组患者转阴率更高[8]。两种药物联合应用均具有抗病毒作用，起到互补和协同作用，巩固疗效。

阿德福韦酯是核苷类抗HBV药物，通过抑制逆转录酶和DNA聚合酶的活性，与腺苷酸竞争掺入HBV-DNA，终止其合成，发挥抗病毒作用[12-13]，有资料报道该药物3年耐药率为3.1%，相对较低。阿德福韦酯对干扰素应答不佳的HBV病毒株有一定的抑制作用，同时其价格较低，国内可推广应用。

苦参素是从中药苦豆子集苦参根中提取的生物碱，氧化苦参碱占98%，氧化苦参碱具有稳定细胞膜、抗炎、激活细胞膜腺苷环化酶、免疫调节作用[14]，可抑制HepG2.2.15细胞分泌HBsAg，抑制HepG2.2.15细胞表达HBV-DNA，近年来发现其能提高CD4+淋巴细胞及CD2/CD3值，增强NK细胞杀伤作用，诱导内生干扰素[15]，有改善肝功能及抗肝纤维化的作用。与阿德福韦酯联合应用可增加抗病毒作用，促进肝功能恢复。

综上所述，阿德福韦酯联合苦参素治疗干扰素无应答HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，能有效抑制体内HBV复制，有较好的改善肝功能和抗纤维化的作用，效果满意。

[1] 蔺小红，斯崇文，丁岩岩，等.阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎患者的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2006，14：898-901.

[2] 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家讨论组.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华传染病杂志，2007，25：571-583.

[3] 凌宁，周智，张大志，等.阿德福韦酯治疗乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎3年的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2007，15：346-349.

[4] 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家讨论组.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华传染病杂志，2011，25：571-583.

[5] 黄以群，林珍辉，纪树梅.拉米夫定联合苦参素治疗慢性病毒性乙型肝炎[J].中华传染病杂志，2012，24：56-58.

[6] Seifer M，Paity A，Serra I，et al.Telbivudine，anuueleoside analoginhibitor of HBV Polymerase，has adiferent in vitro cross-resistance profile than the Nucleoti de analog inhibitors adefovir and tenofovir[J].AntiviralRes，2012，81（2）：147-155.

[7] Delaney WE，Yang H，Miuer MD，et al.Combinations of adefovir with nudeaside analoge produceadditive antiviral effects against hepatitis B virus[J].Antimicrob Agents Chemother，2010，48（10）：3702-3710.

[8] 茅益民，曾民德，魏来，等.国产阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究[J].肝脏，2007，12（5）：3550.

[9] 黄培宁.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型病毒性肝炎肝硬化疗效观察[J].山东医药，2010，50（19）：89.

[10] 王永怡，韩俊英.氧化苦参碱注射液治疗病毒性肝炎的评述[J].传染病信息杂志，2001，14（3）：99-101.

[11] Baldick CJ，Tenney DJ，Mazzucco CE，et al.Comprehensiveevaluation of hepatitis B virus reverse transcriptase substitutionsassociated with entecavir resistance[J].Hepatology，2012，47（5）：1473-82.

[12] Tenney DJ，Pokoruowski KA，Rose RE，et al.Entecavir maintains ahigh geneticbarrier to HBV resistance through 6 years in naivepatients[J].J Hepatol，2011，50（Suppl 1）：S10.

[13] J Yeon JE，Yoow Hong SP.Resistance to adefovir dipivoxil inlamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated withadefovir dipivoxil[J].Gut，2013，55（10）：1488-1495.

[14] Lampertico P，Vigan GM，Manenti E，et al.Low resistance toadefovir combined with lamivudine：A 3-year study of 145 hepatitis B piems[J]. Gastroenterology，2012，133（5）：l445-1451.

[15] Ryu HJ，Lee JM，Ahn SH，et al.Efficacy of adefovir addonlamivudine rescue therapy compared with switching to entecavirmonotherapy in patients with lamivudi neresistant chronic hepatitis B[J].J MedVirol，2011，82（11）：1843-1849.