胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤研究进展

王洪斌，邹利全，卫 丽，房殿春

解放军三二四医院1.消化科;2.干部病房，重庆 400020;3.第三军医大学西南医院消化科

1983年英国学者Isaacson和Wright首先提出黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的概念，系指发生于黏膜和腺体等组织，具有边缘区B细胞分化和表型的低度恶性结外B细胞淋巴瘤，故又称为MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤。它是非何杰金淋巴瘤(non Hochkin lymphoma，NHL)的特殊亚型，属惰性淋巴瘤，有向高度恶性的弥漫大B淋巴瘤转化的可能。在众多的发生部位中，胃肠道是MALT淋巴瘤的最常见部位，而其中发生于胃的MALT淋巴瘤占85%。

1 胃MALT淋巴瘤的发生机制

1.1 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)与胃MALT淋巴瘤 尽管健康个体的胃黏膜内没有形成结构的淋巴组织，但现有的研究表明:H.pylori与胃MALT发生关系密切。流行病学表明，70% ～90%的胃MALT淋巴瘤患者存在H.pylori感染，且胃内MALT淋巴瘤发生的部位多位于胃窦部，与H.pylori感染的部位一致，炎症越重，淋巴滤泡也越多，在胃MALT发生部位的H.pylori感染率明显增高;80%的早期胃MALT淋巴瘤在根除H.pylori后肿瘤可消退[1-2]。Kim等[3]的研究表明H.pylori为淋巴瘤发生、生长提供抗原刺激，进而诱使淋巴滤泡形成、B细胞浸润，最终发展成为胃MALT淋巴瘤。胃MALT淋巴瘤发生在H.pylori持续感染所引起的炎症性淋巴组织增殖的背景上，胃的原发性低度恶性淋巴瘤几乎都是MALT淋巴瘤。

1.2 其他因素 虽然多数研究表明，H.pylori与胃MALT淋巴瘤的发病关系密切，但同时发现，大多数H.pylori胃炎患者并没有发生胃MALT瘤，且有的胃MALT瘤患者本身不存在 H.pylori感染，也有的胃MALT淋巴瘤的患者经抗 H.pylori治疗无效，说明H.pylori并非是导致胃MALT淋巴瘤的唯一因素。故其他因素如环境因素、饮食因素、遗传因素、免疫因素等诸多因素也可能参与了发病过程[4]。

2 胃MALT淋巴瘤的的病理

2.1 组织病理学特点 (1)瘤细胞类似淋巴滤泡中心细胞。呈B细胞性质，主要分布于黏膜层，在淋巴滤泡的边缘区弥漫增殖。(2)形成淋巴上皮病变。即亲上皮现象，发生淋巴瘤时，瘤细胞亦广泛浸润于腺上皮组织之间，导致腺上皮嗜酸性变或破坏。(3)“归巢”现象。即MALT的淋巴细胞进入血液循环后往往又回到上皮部位，而不进入非上皮组织中。这可能是MALT淋巴瘤往往局限于黏膜组织且持续相当长时间不扩散的原因。可归纳为:局限化、惰性生长和“归巢”等。

2.2 分子病理学特点

2.2.1 CagA 与 MALT 淋巴瘤:如前所述，H.pylori为淋巴瘤的发生、发展提供了抗原刺激，H.pylori可分泌一种细胞毒素相关蛋白CagA，后者可通过磷酸化[5]及非磷酸化[6]相关信号转导途径影响宿主细胞基因表达，干扰细胞的正常分裂、增殖功能，最终导致MALT淋巴瘤的发生。

2.2.2 染色体转位与NF-κB:继发于炎症的DNA损伤可产生遗传变异。研究表明存在多种染色体易位，目前研究较多的是 t(11，18)(q21，q21)转位[7]、t(1，14)(q22，q32)[8]转位、t(14，18)(q32，q21)[9]转位和3号染色体三体现象。这3种染色体转位均通过激活NF-κB通路起作用。NF-κB是一种在免疫、炎症和凋亡中有重要作用的核转录因子，可调节肿瘤细胞的增殖、生存和进展。上述继发的遗传变异最终使胃MALT淋巴瘤发展成为非抗原依赖，表现为失去对抗原的依赖而呈自主性生长，这可部分解释为何在早期MALT淋巴瘤根除 H.pylori治疗有效，而对于后期MALT淋巴瘤根除H.pylori疗效不确切。

2.2.3 MicroRNA-200 与 MALT 淋巴瘤:如有研究表明:MicroRNA-200家族可通过细胞周期蛋白E2途径发挥调控细胞生长及凋亡的作用，进而参与胃MALT淋巴瘤的发生、发展[10]。

3 胃MALT淋巴瘤的的诊断

诊断原发性胃MALT淋巴瘤需符合Dawson标准[11]:(1)全身无病理性浅表淋巴结肿大;(2)无肝脾大;(3)外周血白细胞及中性粒细胞分类正常;(4)胸部X线片证实无纵隔淋巴结肿大;(5)手术时证实病变局限于胃肠及引流区域淋巴结受累外，未发现其他包块。因胃MALT淋巴瘤在临床上无特异消化道症状，其临床表现如胃部不适、恶心、呕吐和体质量下降等，在病灶上酷似胃癌或胃溃疡，特别是与未分化小细胞胃癌鉴别困难，故其确诊存在一定的困难，需综合胃镜(超声内镜)、腹部CT、组织病理学等明确诊断。在胃镜活检时宜深取材、利用圈套器活检甚至应用内镜下黏膜下切除术(endoscopic membrane resection，EMR)作大块黏膜活检，并重复取材，才有可能提高早期诊断的阳性率，超声内镜可了解病变浸润深度，在判断有无淋巴结转移、进行淋巴瘤分期上具有指导意义。

4 胃MALT淋巴瘤的的治疗

4.1 抗 H.pylori治疗 由于 H.pylori在胃 MALT淋巴瘤发病学上的重要地位，治疗上需要应用根除H.pylori治疗。第二届亚太H.pylori感染会议上形成的共识[12]上提出，明确规定有低度恶性胃MALT淋巴瘤患者需行H.pylori根除治疗。在根除H.pylori治疗后推荐在超声内镜下进行多部位活检，每年复查至少2次，共2年，这种随访是必须和重要的[13]，因为它可判断患者是否有H.pylori再感染或复发，可有效防止MALT淋巴瘤复发。

4.2 手术治疗 虽然胃大部切除术会降低患者生活质量，但对于只有胃内局部转移或病变局限于胃的MALT淋巴瘤而言，手术切除的治愈率更高，5年生存率更长。

4.3 化疗与放疗 对于不能手术切除的STAGEⅡ2期以上的进展期患者，由于MALT淋巴瘤对放化疗较敏感，因此联合化疗往往是最佳选择。

总之，采取抗H.pylori治疗，还是手术或放化疗治疗胃MALT淋巴瘤，取决于MALT淋巴瘤的恶性程度、浸润深度及有无淋巴结或其他器官的浸润。

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