肠道菌群与代谢性疾病

解 傲，袁杰利

大连医科大学，辽宁 大连 116044

肠道微生物菌群是一个庞大复杂的生态系统，包含有100万亿种微生物，涉及1000个菌种，其数量是人体细胞的10倍，肠道菌群基因组的基因容量是人的100倍以上，可见其对人体健康的影响和作用是不可忽视的。人体大部分的生理功能是人体与正常微生物群共同进化过程中形成的共生生活的结果，肠道微生物菌群在人体内发挥的各种生理作用，人体代谢所需要的酶类有35%以上是由正常微生物群合成的，对宿主健康起着非常重要的作用。有研究者发现人体肠道内共有1种“友好”细菌Faecalibacterium prausnitzii与8种人体的代谢物质有统计相关性［1］;也有实验表明，哺乳动物代谢与其肠道菌群代谢有显著的相互作用［2］，因此可以认为，代谢性疾病与肠道菌群存在着一定联系。

1 肠道菌群与肥胖

肥胖是困扰人类健康的重大公共卫生问题，国际上认为不合理的饮食破坏肠道菌群结构，引起全身性的、低度的慢性炎症是导致脂肪过度积累并造成糖尿病、冠心病等疾病的主要诱因，同时，也会使患者对结肠癌的发生率和重症甲流的易感性提高。

1.1 肠道菌群结构改变 Ley等［3］于2005年在动物实验中发现，肥胖症与肠道菌群的改变相关。他们运用分子生物学手段，通过对细菌特异性的16 s RNA基因测序来鉴定肠道菌群，发现肥胖型小鼠肠道内类杆菌比非肥胖型小鼠减少50%，而硬壁菌则相应增加，表明了肠道菌群的改变能够影响肥胖型小鼠与非肥胖型小鼠的能量吸收。这个结果与Ley等［4］2006年所做的人体试验结果相同。对肥胖个体调整肠道菌群结构是一种调节机体能量吸收的有效手段。

Kallioma等通过试验证明，肠道菌群紊乱发生在体质量增加之前。在实验中同龄同性的有菌动物与无菌动物相比，体内总脂肪含量高，但饲料消耗量低。若将正常动物体内菌群植入无菌动物，其体内总脂肪含量则会显著增加，饲料用量也会减少。结果提示，肠道菌群有促进动物增加体内脂肪总量的作用，并且是在减少热量摄入的情况下。即肠道菌群可以帮助动物高效利用饲料来合成、储存更多的脂肪。

饮食习惯也会导致肠道菌群结构改变，从而发生肥胖。若长期食用大量的高能量、高脂肪食物，肠道中的厚壁菌门细菌会大量增殖，双歧杆菌数量会显著下降，造成肠道菌群失衡。引起一系列病理学改变，包括肠道-脑轴(gut-brain axis)信号传递异常、内脏植物性神经系统的启动、肠道屏障损伤以及炎性反应等。因此，重建合理的饮食结构可以改善机体肥胖。

1.2 fiaf基因活性的改变 美国杰夫戈登的系列工作表明:肠道菌群作为一种“内化了的环境因子”，可以直接调控机体的脂肪合成与存储相关基因的表达，从而扭曲能量代谢，使其向过度合成和存储脂肪的方向发展，最终导致肥胖的形成。

fiaf基因负责编码LPL脂肪酶抑制因子，LPL可以促进脂肪的积累。在有菌动物体内，fiaf基因会受到菌群的抑制，LPL发挥活性，大量脂肪累积。肥胖患者肠道内史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)菌株异常增加，通过抑制fiaf因子生成和降低腺苷酸启动的蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)活性，促进肠道脂肪的吸收，增加甘油三酯在脂肪细胞中的积累，加速肥胖进程。

1.3 系统炎症的诱发 肠道菌群可通过诱发系统炎症导致肥胖的发生。比利时学者Hotamisligil等［5］发现，肠道菌群中G-杆菌产生的脂多糖是高脂饮食诱发机体出现肥胖症的前提条件。由G-杆菌产生的LPS通过与免疫细胞表面的复合受体CD4/TLR4结合，触发促炎细胞因子的释放，引起炎性反应，发生代谢紊乱，从而诱发肥胖等疾病。

1.4 研究成果 TheraBiotics公司的产品副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei F-19对人体脂肪代谢有积极的效果，它可以减少腹部脂肪量和增加饱腹感从而达到减轻体质量的目的。韩国BIONEER公司从母乳中分离得到的Lactobacillus gasseri BNR17菌株，具有抑制体质量增加的效果，BMI明显下降。另外此菌能够抑制餐后血糖的急剧上升，具有调节糖尿病患者血糖浓度的作用，无显著的副作用。益生菌NCC 2461能减轻体质量和腹部脂肪量，影响自主神经活动，增强脂解作用，从而减轻小鼠体质量［6］。

2 肠道菌群与高胆固醇

体外实验和体内实验都证明了肠道有益菌群能降低血清胆固醇水平。在非洲的一些部落调查发现，人们长期大量服用乳酸菌发酵奶，血清胆固醇含量明显低于一般人群。

一般认为肠道菌群降低胆固醇的可能机理主要包括:(1)共沉淀作用:细菌产生的胆盐水解酶将结合型胆酸盐分解为去结合型胆酸盐，在pH 5.5时胆固醇与胆酸发生共沉淀，减少了胆固醇进入血液的机会［11］;(2)细菌对胆固醇的吸收:这一方式是细菌去除胆固醇的主要机理。Dambekodi等［12］通过实验证明，双歧杆菌能吸收胆固醇，降低患者的血清胆固醇浓度。各菌株吸收胆固醇的能力不同，但具有较高胆盐耐受性的菌株并不一定能够吸收最多的胆固醇。(3)共沉淀与细菌吸收的共同作用。

Huang等［7］报道，NPC1L1(Niemann-Pick C1-like 1)蛋白是固醇脂质吸收的关键蛋白质。弱表达时，会导致肠道胆固醇的吸收明显降低。嗜酸乳杆菌ATCC 4356可以降低Caco-2细胞中NPC1L1基因的表达和抑制细胞对胆固醇的摄取，还可通过部分调节肝脏X受体(liver X receptors，LXR)来介导这种效应。王巍等［13］从发酵制品中筛选出一株具有较强降胆固醇的乳酸菌菌株DM 86056，其耐酸及耐胆盐等能力也较强。

3 益生菌与高血压

益生菌代谢物能起到降血压的作用，一种是降血压肽，一种是γ-氨基丁酸(GABA)，也包括一些乳酸菌及其菌体自溶物。

降血压肽发现于瑞士乳杆菌发酵乳中，是一种短肽，也叫活性血管紧张素转化酶抑制肽(活性ACE抑制肽)。血管紧张素Ⅱ有使血管收缩、升高血压的作用。ACE抑制剂的原理是通过抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而改善血液流动和血压。而激肽--激肽释放酶系统也受ACE的调控，它可使具有血管舒张作用的缓激肽变为有活力的缓释肽，和血管紧张素Ⅱ协同作用，使血压升高。澳大利亚的研究者Ong等［8］发现，嗜酸乳杆菌 L10 分别在 4℃、8℃ 和12℃，24周成熟期后的契达干酪中仍能保持活力及ACE抑制活性。

GABA也是在发酵乳中存在的，它是一种非蛋白质组成的天然氨基酸，主要存在于哺乳动物脑、脊髓中，是一种重要的抑制性神经传递物质。研究表明，GABA属于强神经抑制性氨基酸，如果人体内合成或外援补充GABA，其作用于脊髓的血管运动中枢，与其扩张血管作用的突触后GABA A受体和对交感神经末梢有抑制作用GABA B受体相结合，就能有效的促进血管扩张，达到降血压的效果。

含有降血压肽和GABA的益生菌酸奶可以作为高血压的食疗剂。徐丽丹等［14］筛选出一株具有降血压作用的乳酸菌DM 9057，此菌株有较强的抗胃肠道能力，对原发性高血压有一定的作用。

4 肠道菌群与高血糖

医学科学研究资料表明:高血糖是一种有毒物质。它会使红细胞失去柔韧性而变硬，阻塞细小血管，诱发血栓。在血管中与蛋白结合成糖化蛋白，使蛋白丧失功能，血管受伤，易引发动脉硬化。持续高血糖会发展成为糖尿病。

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。它分为Ⅰ型(胰岛素依赖型糖尿病)和Ⅱ型(胰岛素非依赖型糖尿病)。Ⅰ型是由于自身免疫机能发生异常，胰岛细胞被破坏，胰岛素几乎无法分泌而产生的。Ⅱ型是因生活习惯和易患糖尿病的体质造成胰岛功能的低下和不足而产生的。95%的糖尿病是Ⅱ型，Ⅰ型只占少数。

肠道菌群发酵碳水化合物产生的短链脂肪酸是一种螯合剂，能促进后肠中钙、铁、镁、锌等矿物质的吸收。机体吸收这些短链脂肪酸能增强对口服葡萄糖的耐受，也能降低血清胆固醇和甘油三酯。

利用益生菌来治疗糖尿病有其独特的优越性。(1)当大量益生菌存在时，葡萄糖会优先被黏膜上的益生菌利用，减少了其被机体吸收。(2)当摄入大量益生菌时，益生菌会和肠内有害菌发生激战，需要大量的葡萄糖供给，从而加速了葡萄糖的代谢。(3)益生菌具有免疫调节功能，可以防止Ⅰ型糖尿病的免疫亢进对胰岛细胞的损坏。(4)益生菌可以预防和减轻糖尿病的各种并发症。

Larsen等［9］通过试验证明，糖尿病患者肠道中的硬壁菌门和梭菌的比例要比正常人高得多，β-变形菌纲的比例也显著升高，而双歧杆菌和乳酸杆菌的数量减少，并与血糖浓度显著相关。研究表明Ⅱ型糖尿病与肠道菌群组成的变化相关。当把微生态菌群和代谢疾病联系起来和采取改变肠道菌群的方法控制代谢性疾病的策略时应该考虑葡萄糖耐受量水平。也有研究证实，肠道内厌氧菌群可以调控人体PPARg受体的转运和活性，该受体与胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病关系密切。

美国Chervonsky等［10］发现，先天免疫不足的NOD小鼠在正常状态下不会形成糖尿病。当NOD小鼠被饲养在无菌环境中时，由于缺乏“友好”的肠道细菌而患上了严重的糖尿病;但当它们暴露于人类肠道常见的无害细菌时，它们形成糖尿病的几率明显要低得多。同样的，发达国家的人缺乏接触寄生虫、细菌和病毒的机会，这会导致过敏、哮喘及其他免疫系统疾病风险的增加，较不发达国家的人过敏发生率较低，但当他们一旦移居到发达国家，发病率就会急剧增加。越来越多的证据表明，环境对于过分活跃的免疫反应的形成具有一定作用。理解肠道细菌怎样作用于免疫系统从而影响糖尿病和其他自身免疫性疾病的发生极为重要，它将使我们能够设计出新的方法，通过改变友好肠道细菌的平衡来标靶免疫系统，从而防御糖尿病。

近些年来，科研人员对肠道菌群进行了大量研究，寻找到了能够显著降低血糖的益生菌菌株。美国研究者利用基因工程手段改造肠道益生菌，使其产生GLP-1蛋白以刺激胰岛素的分泌。这种益生菌能分泌出适量蛋白以应对宿主的病情。但尚不清楚这种疗法是否具有副作用，是否会导致激素过量或对上皮细胞的正常功能产生抑制。若能解决这些问题，患者只需喝含有这种益生菌的酸奶或功能饮料就能缓解病情。日本的研究者发现，LC1乳酸菌通过调节肠神经功能，抑制了因糖尿病等引起的血糖值异常升高。当乳酸菌到达肠道后，引发机体兴奋的交感神经功能受到了抑制，而副交感神经活跃起来，肠神经兴奋时分泌的血糖值上升的高血糖素减少，抑制了血糖值异常升高。

5 结语

人体肠道内的菌群参与了人体各种代谢过程，如维生素K的合成、糖苷类药物的代谢等。通过各种研究结果提示，肠道菌群可能是影响机体代谢性疾病病理生理的因素之一，因此通过对肠道菌群的有效调节来预防或治疗代谢性疾病会是一种有效的方法。然而，由于肠道菌群自身的复杂性，其与机体相互作用机制尚未充分阐明，参与机体代谢的确切性机制仍不明确，有待更深入的研究。

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