1例结肠癌患者术前诊断医疗机构相关性肺炎的药物治疗与监护

张亚同庞宏贤钟雪梁欣杨莉萍胡欣

（1卫生部北京医院药学部，北京100730；2沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳110016；3北京通州潞河医院药剂科，北京 101149）

1例结肠癌患者术前诊断医疗机构相关性肺炎的药物治疗与监护

张亚同1庞宏贤2钟雪2梁欣3杨莉萍1胡欣1

（1卫生部北京医院药学部，北京100730；2沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳110016；3北京通州潞河医院药剂科，北京 101149）

目的：临床药师通过对结肠癌术前诊断医疗机构相关性肺炎患者进行药物治疗与监护，辅助临床合理选择药物。方法：1例69岁的男性患者入我院普外科，查体有肠梗阻体征，肿瘤标志物癌胚抗原升高。入院后，药师和临床医生密切配合，调整抗感染治疗方案、根据患者肌酐清除率调整所用药物的剂量以及对药源性氨基转移酶升高的识别和处理。结果与结论：患者入院后1月，肺炎控制良好，病情平稳，拟进行相关指征性手术治疗。临床药师为临床积极提供药物治疗信息和循证证据，辅助临床合理选择药物，及时调整治疗方案，取得了良好疗效。

结肠癌；肠梗阻；医疗机构相关性肺炎；临床药师；药学监护

1 病例摘要

患者，男，69岁，体质量60 kg，本地居民。患者1个月前（2011年4月）无明显诱因自觉腹胀，未予特殊诊治。近1个月出现腹泻、便秘交替，伴黑便，就诊外院予中药治疗（具体不详），后症状无明显缓解，大便量少，伴黑稀便或终末便中混有暗红色血块。4天前（2011年5月21日）患者排气排便困难，遂就诊我院急诊，予胃肠减压、抗炎、营养支持等治疗，盆腔CT提示乙状结肠癌浸透浆膜伴淋巴结转移。现为进一步治疗入我院普外科（2011年5月25日）。患者自发病来，神情精神较好，饮食、睡眠不佳，小便无明显异常，近2个月体质量减轻5 kg。

专科检查发现左下腹有一可及包块，轻压痛，无反跳痛。Murphy征（－），肝、脾均不大。立卧位腹平片：左中上腹部及右上腹部扩张积气，考虑肠梗阻。盆腔CT：乙状结肠癌，浸透浆膜，乙状结肠系膜及左侧盆壁淋巴结转移；左侧输尿管被左侧盆壁肿大淋巴结侵犯，上游输尿管及肾盂积水；腹膜后间隙多个轻度肿大及小淋巴结，不除外转移，盆腔少量积液。肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）57.0ng/mL。

患者糖尿病病史20年，使用胰岛素控制血糖。高血压病史2年，最高血压186/89 mmHg（本次入院），口服氨氯地平1片（5 mg），qd控制，日常血压控制在140/80 mmHg上下。2年前查体发现肾错构瘤，未予诊治。否认冠心病史。46年前患甲型肝炎，自述已愈；否认结核病史。否认手术、重大外伤、输血史，否认食物、药物过敏史。

病例特点：老年男性，慢性病程；有腹胀，停止排气排便，大便量少、性状改变，消化道出血表现；查体有肠梗阻体征；辅助检查可见肠梗阻表现，乙状结肠壁增厚、管腔狭窄，CEA升高。

入院诊断：肠梗阻；乙状结肠癌；高血压；2型糖尿病；肾错构瘤。

诊疗计划：完善相关检查，明确诊断，制订手术方案及处理合并症。

2 临床诊治过程和药学服务

2.1 感染及抗生素的选择

入院当天患者即每日有排气，排少量棕褐色软便。入院后予抗感染、胃肠减压、肠外营养、控制血糖血压等并发症。患者入院后即应用注射用头孢唑肟钠＋奥硝唑氯化钠注射液抗感染，临床药师认为患者感染指征不明，与医师交流后，主管医师认为患者伴有严重肠梗阻，输尿管梗阻伴肾积水，并且患者入院前进行过抗感染治疗，因此泌尿系复杂性感染可能性较大，如不能很好地控制感染，会影响剖腹探查等手术操作。患者入院第3天（2011年5月27日）晚间出现发热，体温波动在36.1～38.7℃，医师给予对乙酰氨基酚缓释片（泰诺林650 mg，po）后体温下降。急查血常规：白细胞计数（WBC）5.30×109/L，中性粒细胞百分比（N%）88.4%，白细胞核左移，血红蛋白（Hb）110 g/L，血小板（PLT）计数 108×109/L；血生化检查：白蛋白（Alb）31 g/L，肌酐（CRE）103 μmol/L，尿素（UREA）8.75 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）37 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）45 U/L，Na＋139.3 mmol/L，K＋3.3 mmol/L。尿常规：白细胞（LEU）（－），红细胞（RBC）1～3/HP，蛋白质（Pro）1.0 g/L，葡萄糖（Glu）（＋），酮体（Ket）（＋）。

医师认为患者目前发热原因不明，不排除与肿瘤局部破溃穿孔有关，由于左侧输尿管被左侧盆壁肿大淋巴结侵犯，上游输尿管及肾盂积水，有泌尿系感染的可能；复查血常规，胸部平片、泌尿系B超检查排查感染可能，同时请泌尿外科会诊评估泌尿系病变，给予处理建议。

药师分析，头孢唑肟为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有抗菌作用，对泌尿系常见致病菌大肠埃希菌有较好的抵抗作用，头孢唑肟24 h内给药量的80%以上以原形经肾排泄。另外，常规感染给予头孢唑肟1～2 g，q8h或q12h，严重感染时给予3～4 g，q8h。因此从抗菌谱、抗菌药物药物代谢动力学（PK）/药物效应动力学（PD）等方面分析，对泌尿系的感染应该有较好的效果。现在出现发热，不排除肿瘤性发热，同时有肿瘤局部破溃穿孔导致腹膜感染可能，与医师讨论后，一致认为明确的感染灶和确定致病菌是下一步治疗的关键。入院后第8天（2011年6月3日）呼吸科医师会诊认为：患者查体可闻双下肺湿啰音，尤以左下肺为重，发热考虑与医院获得性肺炎有关，患者入院以来应用第三代头孢菌素及奥硝唑治疗，抗感染效果不佳，建议更换更高级别抗生素抗感染，结合医院获得性肺炎常见致病菌建议应用美罗培南治疗，结合肾功能检查结果调整用量。患者自述痰黏不易咳出，可予沐舒坦45 mg，静脉小壶，bid，异丙托溴铵（爱全乐）及沙丁胺醇（万托林）雾化吸入治疗。3日后复查胸片，必要时查胸部CT评估肺炎情况；可考虑行痰涂片、痰细菌及真菌培养等指导治疗。临床药师建议结合肾功能检查结果建议美罗培南减量应用，0.5 g，q8h，ivgtt，主管医师采纳。用美罗培南3天后（2011年6月6日）患者仍然高热（最高体温38.7℃），WBC 5.88×109/L，N%89.4%，但是复查胸片可见双肺炎症较前略吸收。美罗培南应用2周后，患者体温正常，肺部体征好转，复查胸片示肺炎较前吸收，呼吸科会诊医师建议停用美罗培南，降级为注射用哌拉西林钠-他唑巴坦钠（特治星），持续雾化，盐酸氨溴索注射液（沐舒坦）祛痰治疗。注射用哌拉西林钠-他唑巴坦钠（特治星）常规剂量为4.5 g，q8h，说明书认为肌酐清除率（Ccr）＞40 mL/min无需调整剂量，临床药师认为患者年龄较大，且患者有左肾肾盂积水的情况，减少每日用量更为安全。临床药师建议注射用哌拉西林钠-他唑巴坦钠4.5 g，q12h，ivgtt。患者入院后WBC及中性粒细胞计数监测情况见图1。

图1 患者WBC及中性粒细胞计数监测

2.2 肌酐升高及药学监护

入院后第5天（2011年5月29日），肾内科医师会诊，认为患者高龄，有长期糖尿病史，影像学提示左肾积水与肿瘤相关，曾行静脉肾盂造影（intravenous pyelography，IVP）（2011年6月2日）可见右肾排泄情况尚可，基础CRE值在正常高限（2011年5月26日为111 μmol/L），Ccr降低，考虑为肾储备功能降低，在入量不足、高热的情况下可能导致肾功能恶化，患者在行IVP后出现尿量减少，不能除外造影剂肾病可能，复查血清CRE值以明确肾功能受影响的情况。临床药师结合患者入院时的血清CRE浓度（111 μmol/L），用Cockcroft-Gault公式进行计算，Ccr为47.54 mL/min，肾功能中度下降（30 mL/min≤Ccr＜60 mL/min）。临床药师认为，患者2011年6月2日行IVP后血清CRE未有明显升高（见图2），因此可以排除造影剂肾病的可能。患者发热期间间断应用对乙酰氨基酚，虽然本药不属于非甾体抗炎药（NSAIDs），但使用仍需慎重。临床药师协助医师，结合患者肾功能，对所用药物的剂量进行筛查和调整，特别是根据肾功能情况调整抗生素用量。

图2 血清CRE水平变化

2.3 氨基转移酶升高及药学监护

患者入院以来，AST、ALT持续升高，AST最高90 U/L，AST最高64 U/L（2011年6月10日）（见图3）。由于患者腹部CT示“肝脏多发低密度影”；腹部B超示“肝实性占位，肝血管瘤可能，不除外乙状结肠癌肝转移；胆囊壁多发隆起样病变，息肉可能性大”，主管医师怀疑氨基转移酶升高是由乙状结肠癌肝转移引起瘀胆造成的。临床药师认为，不能排除感染、发热以及药物因素引起的的ALT、AST升高。另外化验指标中碱性磷酸酶（ALP）升高≤2倍正常值上限（ULN），因此不能诊断为“胆汁瘀积性肝损害”。患者入院后应用注射用头孢唑肟钠和奥硝唑氯化钠注射液8天，停药后1周氨基转移酶达到峰值（AST 64 U/L，ALT 90 U/L）后开始下降，同时头孢唑肟和奥硝唑都有导致氨基转移酶升高的记录，因此药源性氨基转移酶升高可疑。由于患者无厌油、恶心、黄疸、肝区不适等肝功能异常表现，因此未采取措施进行治疗。

图3 氨基转移酶水平变化

2.4 转归

患者入院后1个月，肺炎控制后症状、体征、辅助检查较前缓解，目前病情平稳。患者乙状结肠癌诊断明确，有梗阻风险，手术切除指征明确，于2011年6月27日行剖腹探查、乙状结肠癌切除术。

3 病例分析和讨论

3.1 医疗机构相关性肺炎的诊断及治疗

传统上，医学界将肺炎分为社区获得性肺炎（CAP）和医院内获得性肺炎（HAP），但还有一些患者不能纳入其中任何一种。2005年美国胸科协会（ATS）和美国感染病协会（IDSA）共同颁布的HAP指南提出了医疗机构相HCAP的新概念，解决了这一问题[1]。HCAP指的是具有以下特点的肺炎患者：本次感染前90天内因急性病住院治疗，且住院时间超过2天者；住在养老院和康复机构中者；本次感染前 30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口护理者；到医院或透析门诊定期接受血液透析者。

本例患者30天内曾住院以及接受静脉抗生素治疗，因此存在HCAP的风险。入院时无发热、白细胞增多等感染症状，但是在抗生素治疗的情况下出现肺部感染征象，因此属于HCAP。从未插管的HAP患者获取细菌学资料既困难又不准确，因此现有资料大多来自对机械通气相关性肺炎(VAP)的研究，VAP的诊断和治疗原则同样适用于HAP和HCAP。非免疫缺陷者的HAP、VAP和HCAP通常由细菌感染引起，可能为多种细菌的混合感染，由真菌和病毒引起的感染少见。HCAP的经验性抗生素治疗不仅要适当（对可能的致病菌有体外活性），且要迅速。延误治疗将导致HCAP病死率增加，另外，如果一开始抗生素选择不当，待细菌学结果回报后再调整抗生素，患者的病死率并不会下降。开始经验性抗生素的选择一方面要根据当地细菌流行病学监测的结果，另一方面要取决于有无多药耐药菌（MDR）感染的危险。新指南认为，在没有MDR感染危险的HAP、VAP可选择窄谱抗生素治疗，反之则需要选择广谱抗生素，甚至多药联合使用。本例患者初始给予头孢唑肟和奥硝唑，可以覆盖G＋菌和G－菌以及非发酵菌。无效可能原因：①抗生素用法用量不合理。②细菌因素，初始治疗未覆盖某些耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属或其他少见病原，如结核分枝杆菌、真菌、呼吸道病毒等。MDR感染的危险包括90天前的抗生素治疗史、住院时间 5天以上、当地MDR分离率高、存在HCAP危险（本次感染前90天内在医院住院＞2天、住养老院或康复医院、本次感染前30天接受过静脉抗生素、化疗或伤口护理、定期到医院接受血液透析）、免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗。患者入院后胸部X光片显示肺部阴影，诊断为肺炎，第三代头孢菌素和奥硝唑治疗无效，换用美罗培南后症状缓解。另外我院2011年4-6月的细菌耐药统计报告和重症监护病房（ICU）1-6月的细菌检出数据显示：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌占本院细菌检出总量的比例为17.55%和8.39%，排在第1位和第5位；而在ICU两者所占比例为41.5%和21.1%，排在第1位和第2位。再结合我院十多种抗生素在检出的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中的耐药情况，因此高度怀疑该患者为铜绿假单胞菌、不动杆菌属等MDR。

3.2 肾功能的评价及药物剂量的调整

本例患者的突出特点是肾功能异常。临床药师结合患者入院时的血清CRE浓度（111μmol/L），用Cockcroft-Gault公式进行计算，Ccr为47.54 mL/min。《抗菌药物临床应用指导原则》在肾功能不全的情况下对抗菌药物应用分为几种情况[2]：①可应用，按原治疗量或略减量；②可应用，治疗量需减少；③避免使用，确有指征应用者调整给药方案（本类需进行血药浓度监测，或按血清CRE值调整给药剂量或给药间隔）；④不宜选用。因此临床药师应对所用抗菌药物的剂量进行审查。患者住院期间先后应用注射用头孢唑肟，奥硝唑氯化钠注射液，注射用美罗培南，注射用哌拉西林钠-他唑巴坦钠治疗，按照抗菌药物代谢途径和肾损害风险，均属于②类。不同的说明书和资料来源，对药物剂量调整的建议不同。因此临床药师应该根据药物代谢特点和临床情况，灵活掌握剂量调整原则，选择最佳的治疗方案。

3.3 肝损害的原因及处理

临床上药物性肝病或称药物性肝损害（DILI）屡见不鲜。根据国际医学科学组织委员会（Council for International Organization of Medical Science，CIOMS）确立的标准，即1990年CIOMS制订的DILI定义及因果关系评估标准-Danan方案[3]，DILI的定义为：“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高≥2 ULN，或AST、ALP和总胆红素（TBiL）均升高，且其中之一升高≥2 ULN。

ALT、AST等血清酶生物标志物在临床上可用于肝脏疾病的诊断，但这些指标也存在组织特异性不足的缺点。DILI可以采用一般药物不良反应（ADR）的鉴别方法（Naranjo评分系统），但评价结果与Danan标准相比缺乏有效性和可重复性。Danan标准包括7个方面：①服药至发病时间。根据服药至发病时间界定肝细胞性及胆汁淤积性肝损害，并判定其与用药是否相关。②停药后肝功能恢复情况。对于肝细胞性及胆汁淤积性肝损害，分别利用ALT峰值与ALT正常上限之间差值和ALP（或TB）峰值与正常上限的差值作为评价的指标。③排除其他危险因子如酒精或怀孕以及年龄等。④伴随用药情况。⑤除外其他引起肝损害的疾病。⑥药物既往肝损害的报告。⑦再用药反应。根据该标准判断，本例患者ALT略高于2 ULN，肝损害诊断成立，但是与用药的关系仍然属于“可疑药物性肝损害”。根据CIOMS确立的标准，肝损害类型可能属于肝细胞损伤型。治疗和处理方面，由于没有厌油、恶心、黄疸、肝区不适等肝功能异常表现以及氨基转移酶的严重升高，因此未作特殊处理和治疗。

4 小结

本例患者虽然属于外科患者，但是药物治疗思路和遇到的问题类似于内科问题：如合并症的处理，感染的诊断和治疗，肾功能不全和肝损害的鉴别以及后续的药物调整。临床药师需要擅于与医疗团队中的各种角色沟通交流，从药理学、药物治疗学、各种指南和证据出发，结合患者的体征、症状、实验室检查和影像学特征变化，提出自己的观点；同时可以利用自身专业和角色优势，作为内外科医师沟通的桥梁，更好地为临床服务。

[1]Abrahamian FM，Deblieux PM，Emerman CL，et al.Health care associated pneumonia:identification and initial management in the ED[J].Am J Emerg Med，2008，26（6 Suppl）：1-11.

[2]夏国俊.抗菌药物临床应用指导原则[M].北京：中国中医药出版社，2004：1.

[3]Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions.Drug-induced liver disorders：report of an international consensus meeting[J].Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1990，28（8）：317-322.

The Drug Treatment and Pharmaceutical Care on One Case of Health Care Associated Pneumonia Before Colon Cancer Operation

Zhang Yatong1，Pang Hongxian2，Zhong Xue2，Liang Xin3，Yang Liping1，Hu Xin1（1 Pharmacy Department of Beijing Hospital of the Ministry of Health，Beijing 100730，China；2 School of Pharmacy of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016；3 Pharmacy Department of Beijing Luhe Hospital of Tongzhou，Beijing 101149）

Objective:Clinical pharmacists participated in the treatment and pharmaceutical care of one case of health care associated pneumonia before colon cancer operation so as to provide the help in choosing drugs rationally.Methods:A 69-years-old male patient was hospitalized in general surgery of our hospital，with signs of intestinal obstruction after physical examination and elevated tumor markers CEA.After admission，clinical pharmacist participated in the adjustment of antibiotics regimen，dosage titration and clarification of drug-induced elevated transaminase.Results andConclusion:One month after hospitalization，the patient’s condition was stable，pneumonia was well-controlled and surgical operation was proposed.Pharmacists cooperated with the clinical staff to supply medication information and evidence，help choosing drugs rationally，and adjust the therapeutic regimen.The curative effect was obtained as a result.

Colon Cancer；Intestinal Obstruction；Health Care Associated Pneumonia（HACP）；Clinical Pharmacist；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.02.012

2012-03-29）

张亚同，男，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：zyt2002888@hotmail.com