海螵蛸联合司维拉姆干预尿毒症MHD患者高磷血症效果分析

祝清秀 李映东

高磷血症是尿毒症患者透析治疗过程中最常见的并发症，其与增高的钙磷乘积、甲状旁腺功能亢进等因素共同作用，容易导致心血管事件发生危险性增加，被认为是尿毒症维持性血液透析患者死亡最重要的危险因素[1-2]。钙结合剂与磷离子结合而减少磷的吸收，从而减轻高磷血症，但往往导致高钙血症。海螵蛸是中药制剂有降磷作用，盐酸司维拉姆具有降磷，而不增加钙吸收的聚分子化合物。本研究采用海螵蛸联合盐酸司维拉姆研究干预尿毒症维持性血液透析患者高磷血症，观察其治疗效果，为临床治疗提供有效的参考方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2010年1月1日-2012年12月31日收治的维持血液透析治疗的，且并发高磷血症的尿毒症患者90例，其中男63例，女27例；平均年龄（48.6±16.3）岁，体质量指数（21.6±3.5）kg/m2，平均透析龄（4.5±3.7）年。患者纳入研究时均采取知情选择，签署知情同意书，经本院伦理委员会批准。病例纳入标准:患者年龄在18～75岁；病例病情稳定，进行常规血液透析治疗≥1个月；自愿避免常规饮食改变；血液透析前血磷（P3-）>1.78mmol/L。排除标准：患者有严重胃肠道疾病或手术病史，如肠梗阻、胃切除、肠切除等；有腹泻服用抗心律失常性药物；吸毒、药物成瘾或者怀孕者。采用随机数字法将患者随机分为三组：I组（海螵蛸颗粒剂组）Ⅱ组（海螵蛸颗粒剂+盐酸司维拉姆组）和III组（盐酸司维拉姆组），每组30例。三组患者性别、年龄、体重指数、平均透析年和尿毒症原发疾病构成差异无统计学意义（P＞0.05），组间均衡具有可比性，见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断标准 采用美国全国肾脏病基金会（NKF）于2012年修改的肾脏疾病患者生存质量（KDOQI）指南标准[3]，血液透析前检测血清P3-≥1.78mmol/L（5.5 mg/dl）为高磷血症。

1.2.2 治疗方法 I组（海螵蛸颗粒剂组）海螵蛸颗粒剂由江阴天江药业生产，1.5 g/包/次，3次/d，冲服。Ⅱ组（海螵蛸颗粒剂+盐酸司维拉姆组）盐酸司维拉姆（Renagel）由美国 Genzyme Generals公司生产，800 mg/片，血P3->1.78mmol/L且<2.42mmol/L时，服用剂量为800mg/次，血P3->2.42mmol/L时，服用剂量为1600 mg/次，3次/d；海螵蛸颗粒剂服用同I组。III组（盐酸司维拉姆组）盐酸司维拉姆服用同Ⅱ组。治疗期间不随意改变原定治疗方案，当患者发生严重不良反应事件时，可根据病情调整药物治疗方案。

1.3 观察指标 在治疗前及治疗后8周，患者经过整个晚上禁食后于第2日早晨血透前采集标本。主要观察指标包括血钙(Ca2+)、P3-、血全段甲状旁腺激素（iPTH）水平、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），并计算钙磷乘积。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件包对数据进行处理分析。钙、磷水平等计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后生化指标的比较 三组治疗前各指标差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗8周后I组患者血P3-、Ca2+×P3-、iPTH有较明显下降（P＜0.05），LDL降低无统计学意义。II组患者血P3-、Ca2+×P3-、iPTH、血清低密度脂蛋白（LDL）均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。III组患者血P3-、Ca2+×P3-、LDL下降明显，但iPTH水平平稳，未见明显变化。见表2。

2.2 主要不良事件发生的比较 Ⅱ组和III组不良事件的发生率分别为46.67%和66.67%，明显高于I组（16.67%）（均P＜0.01），其中主要不良反应为胃肠道反应中的便秘，Ⅱ组、III组便秘发生率分别为36.67%和40.00%，高于I组（6.67%）；其他不良反应事件Ⅱ组、III组略高于I组，见表3。

表1 三组维持血液透析治疗且并发高磷血症的尿毒症患者一般资料比较

表2 三组维持血液透析治疗且并发高磷血症的尿毒症患者治疗8周后生化指标的比较（，每组n=30）

表2 三组维持血液透析治疗且并发高磷血症的尿毒症患者治疗8周后生化指标的比较（，每组n=30）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与I组比较，bP<0.05；与II组比较,P<0.05

HDL(mmol/L)I组 治疗前 2.10±0.13 2.21±0.13 4.41±0.14 46.54±8.59 4.41±1.08 1.34±0.18 2.34±0.61 1.73±0.23治疗后 2.13±0.12 1.81±0.10a 4.13±0.15a 37.10±6.57 a 4.38±0.98 1.35±0.17 2.30±0.49 1.71±0.21Ⅱ组 治疗前 2.11±0.12 2.15±0.14 4.32±0.15 47.32±9.13 4.39±1.12 1.42±0.19 2.41±0.59 1.65±0.18治疗后 2.16±0.13 1.76±0.13a 4.01±0.14ab 38.10±8.67 a 4.28±1.01 1.39±0.17 2.05±0.23ab 1.63±0.17 III组 治疗前 2.13±0.12 2.14±0.13 4.15±0.16 48.12±9.01 4.43±1.31 1.40±0.20 2.39±0.64 1.62±0.19治疗后 2.10±0.13 1.78±0.12a 4.05±0.16ab 46.91±8.71abc 4.39±1.03 1.39±0.19 2.07±0.31ab 1.60±0.18组别 检测时间 Ca2+（mmol/L）P3-(mmol/L)Ca2+×P3-(mmol/L) 2 iPTH(pmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)

表3 三组维持血液透析治疗且并发高磷血症的尿毒症患者主要不良事件发生率比较[n（%）]

3 讨论

本研究结果显示，海螵蛸联合盐酸司维拉姆能有效干预和减轻尿毒症维持性血液透析患者的高磷血症，并可以减轻血低密度脂蛋白（LDL）的水平，患者经过8周治疗后，检测血清磷、钙磷乘积和低密度脂蛋白水平均明显下降。

有资料研究报告认为，按照血磷控制的靶目标为1.13～1.78mmol/L，临床实际可以达到的大约不足30%，降磷治疗的实际效果并不令人满意，传统通过磷结合剂的治疗方法难以达到预期的目标[4]。本研究中海螵蛸联合盐酸司维拉姆的治疗方法使得血磷达标率达到了47.2%。海螵蛸是金乌贼、针乌贼或无针乌贼等乌贼科海洋动物的内壳，因其味咸、涩、性温，而入肝肾经，通血脉而祛寒湿，具有收敛止血、涩精止带、制酸、敛疮的功效。据报道[5]，海螵蛸含碳酸钙87.3%～91.8%，此外含镁、锶、钾、锌、等10多种无机元素和蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等17种氨基酸，参与机体的各种生理代谢活动。海螵蛸对腹膜透析患者具有降磷作用[5-7]。盐酸司维拉姆是一种不含有钙和铝的血磷结合剂，它携带的多个胺基可以在胃肠道中，通过离子交换和氢键的作用和磷结合，并且不被胃肠道吸收，在降低血磷水平的同时，并可以降低钙剂治疗引起的高钙血症的发生率。本研究中III组和Ⅱ组血磷降低，I组和Ⅱ组血钙略有上升，III组未见明显改变，与Brandenburg VM等[8]报道相符，说明在控制高磷血症时，选择采用有效的降磷药物，采用综合性治疗手段可能会提高降磷效果。

本组中3种治疗方案均可以有效降低患者高磷血症，但降低血磷效果，Ⅱ组和III组降磷效果比I组作用更加明显。有研究证实[4]，在应用盐酸司维拉姆取得降磷效果后，若停止治疗则患者的血磷水平会升高到用药前水平。钙磷乘积的升高可以增加转移性钙化的风险[9]。本研究结果显示，Ⅱ组和III组血钙磷乘积降低，而I组中并未出现明显的降低，说明血钙磷乘积减小，而血清钙水平同时降低的作用与盐酸司维拉姆有关。本研究结果显示，应用盐酸司维拉姆治疗时，患者的iPTH水平明显下降，III组的iPTH水平明显低于Ⅱ组的水平，提示在应用盐酸司维拉姆降低iPTH水平的过程中，联合应用海螵蛸能进一步降低iPTH水平，这与国外研究认为在增加钙剂的基础上，可促使iPTH进一步下降的报道相一致[10]。

国内外研究报道盐酸司维拉姆联合钙剂除了可以降磷作用外，还可以有降低胆固醇的作用；与钙剂相比，盐酸司维拉姆能更好地心血管钙化程度[11-12]。本研究结果显示，在Ⅱ组和III组的病例中，治疗后LDL水平均明显降低，提示应用盐酸司维拉姆可能可以预防心血管事件，这方面的研究还有待深入。

本研究中Ⅱ组和III组中主要不良事件以胃肠道反应便秘为主，与I组差异有统计学意义，而Ⅱ组和III组间差异无统计学意义，主要与盐酸司维拉姆引起的副反应有关。应用盐酸司维拉姆胃肠道的不良反应发生率达45.0%（27/60），Ogata H等[4]报道日本研究盐酸司维拉姆的胃肠道反应率达57.4%，均高于欧美等国家的报道，可能是因为亚洲人群比欧美人群对该药的耐受性较差的原因，提示在应用盐酸司维拉姆治疗时注意进行饮食调整，或者药物的对症处理，大部分患者经过处理后均可以继续维持治疗。对盐酸司维拉姆治疗不良事件的观察，因为研究样本比较小，数据信息不充分，还有待扩大样本量进行研究。

综上所述，海螵蛸联合盐酸司维拉姆能有效降低尿毒症维持性血液透析患者的高磷血症和LDL水平、iPTH水平，在降低血磷水平时并不增加血清钙的摄入，而iPTH水平降低更加明显，进一步促使血清钙水平的下降。由于司维拉姆降低LDL水平，增加了对心血管事件的预防作用，但其胃肠道不良反应发生率较高，其改良制剂碳酸司维拉姆姆在美国等发达国家开始应用[13]。国外从经济成本方面分析[14]，司维拉姆的应用患者住院医疗费用低于钙结合剂治疗组，但含制剂后总成本司维拉姆组较高，因此海螵蛸联合盐酸司维拉姆降磷作用效果明显，应用结合患者实际情况合理应用。

[1]李建秋，李雪锋，周薇薇，等.海螵蛸颗粒剂干预尿毒症血透患者钙磷代谢的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，13(3):246-248.

[2]陈洪滔，何永成，曾爱莲，等.司维拉姆对慢性肾衰大鼠钙磷代谢和胎球蛋白A的影响[J].河北医学，2011，17(11):1448-1450.

[3]National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD:2012 Update[J].Am J Kidney Dis， 2012 ，60(5):850-886.

[4]Ogata H,Koiwa F,Shishido K,et al.Combination therapy with sevelamer hydrochloride and calcium carbonate in Japanese patients with longterm hemodialysis:alternative approach for optimal mineral management[J].Ther Apher Dial.2005 ,9(1):11-15.

[5]易洪城，唐良华，张雪鹏.自体骨髓移植、海螵蛸与玻璃酸钠联合治疗骨缺损的实验研究[J].中国中西医结合杂志，2011，31(8):1122-1123.

[6]沈亚芬，沈金根，朱曙东.中药海螵蛸药理作用研究进展[J].中国药业，2010，19(10):87-89.

[7]吴常文，迟长凤，何光源，等.微波消解ICP-MS法测定曼氏无针乌贼肉和海螵蛸中八种微量元素[J].光谱学与光谱分析，2019，29(12):3395-3398.

[8]Brandenburg VM,Schlieper G,Heussen N.Serological cardiovascular and mortality risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer:a prospective study[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(8):2672-2679.

[9]Bande D,Abbara S,Kalva SP.Acute renal infarction secondary to calcific embolus from mitral annular calcification[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2011,34(3):647-649.

[10]杜艺，李宓，李杰，等.骨化三醇联合盐酸司维拉姆对慢性肾功能衰竭患者血清甲状旁腺激素的影响[J].中华临床医师杂志（电子版），2011，5(2):137-139.

[11]Itoh K,Tanaka M,Hashiguchi J.Comparison of sevelamer hydrochloride with colestimide,administered alone or in combination with calcium carbonate,in patients on hemodialysis[J].Ther Apher Dial,2008,12(2):126-132.

[12]张倩，李明，陈靖.盐酸司维拉姆对维持性血液透析患者心血管钙化影响的荟萃分析[J].中华肾脏病杂志，2009，25(10):739-741.

[13]Moe SM,Block GA,Langman CB.Oral phosphate binders in patients with kidney failure[J].N Engl J Med， 2010,363(10):990.

[14]St Peter WL,Fan Q,Weinhandl E.Economic evaluation of sevelamer versus calcium-based phosphate binders in hemodialysis patients:a secondary analysis using centers for Medicare & Medicaid services data[J].Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(12):1954-1961.