川陈皮素研究概括

★ 叶喜德 黄兆胜 骆利平 杨武亮**

（1.江西中医学院 南昌 330004；2.广州中医药大学 广州510006）

川陈皮素（Nobiletin，5，6，7，8，3＇，4＇-hexamethoxy flavone），别名川皮亭，又称蜜橘黄酮，是从芸香科柑桔属橘子Citrus reticulaia Blanco果皮中提取的一种多甲氧基黄酮类化合物[1]。目前已经证实川陈皮素具有抗癌[2，3]、抗炎[4，5]、改善记忆[6-8]、抗氧化[9]和影响血管平滑肌[29]等多种生物活性，因此，它的开发利用具有很大的发展前景，日益受到人们的广泛关注。近几年来，国内外学者主要从川陈皮素的来源与制备、质量控制、药物代谢和药理作用等方面进行了深入研究。本文对其研究进展情况作一综述，以便为进一步研究提供参考。

1 川陈皮素来源与质量研究

川陈皮素来源广泛，主要分布在芸香科植物川橘（柑）Citrus nobilis Lour果皮，酸橙C.aurantium L果皮，蕉柑C.tankan Hayata果皮，柑橘C.reticulata Blanco叶、茎，园金柑Fortunella japonica Thunb枝、叶等部位中，具有广谱抗癌、抗菌、抗胆碱酯酶等多种重要的生物活性。人们常采用溶剂萃取和色谱法，从天然植物中提取川陈皮素[10-13]；也有采用合成法，如用间苯二酚合成川陈皮素[14]、桔皮素降解法[15]和黄酮氧化法[16，17]等。这些方法，尽管在一定程度上扩大了获得川陈皮素来源途径，但由于受多种条件的限制，如污染、工艺成本高等因素，从而影响了其进一步开发研究的进程。另外，对川陈皮素的成分检测，一般是采用高效液相色谱法，也有用反相分析柱结合二级阵列管紫外扫描做峰识别等方法。川陈皮素由于其独特的生物活性，基于此，业已建立以川陈皮素为检测标准的多种药材（如枳壳、陈皮等柑橘属植物）的质量控制方法[18-21]。然而，由于川陈皮素散分布在不同种属当中，含量差异较大，分析检测中干扰因素较多，在不同来源植物中建立优化单一成分检测方法还有待进一步探索。

2 川陈皮素药代动力学研究

川陈皮素对机体的作用主要是通过其在机体代谢后的衍生物而实现的。通过对川陈皮素作用于大鼠或犬机体后尿代谢产物的研究发现[22-25]，其多甲氧基黄酮化合物结构发生了改变，去甲基化衍生物是其主要代谢产物，并呈现出显著的生物活性作用。同样地，在考察川陈皮素作用于机体后的吸收和分布情况来看[26-28]，川陈皮素通过降低脂蛋白酶水平，提高高密度脂蛋白胆固醇血浆水平和载脂蛋白A-1的水平，增强3T3-L1脂肪细胞的变异和分解，进而促进脂质代谢，同时也能促进了小肠吸收[29，30]。在受机体控制的前提下，药物浓度能到达脑组织中，这为解释川陈皮素用于抗胆碱酯酶、改善记忆功能提供了基础理论依据。

然而，由于对川陈皮素的药代动力学未形成系统的研究，且相关研究内容分散，因此，对其生物活性作用机制的研究，从根本上说还未完全弄清。

3 川陈皮素的药理作用

3.1 抗癌、抗肿瘤作用 川陈皮素对多种癌细胞和肿瘤细胞的作用具有选择性，即能有效抑制人癌细胞的增殖、扩散和转移，加速癌细胞凋亡，而对正常细胞毒性较少，最大程度的抑制癌细胞的增生繁殖，具有明显的抗癌作用[31]。在研究对肺癌的作用时，川陈皮素不仅下调Bcl-2蛋白表达、上调Bax蛋白表达和损伤细胞DNA，抑制人肺腺癌细胞A549的增殖[32]，而且使Lewis肺癌组织内Bax和Caspase-9表达上调，Bcl-2表达下调，使Lewis细胞发生凋亡[33]。这种抑制作用，也体现在对直肠癌方面[34]，川陈皮素不仅可以通过抑制大鼠受氧化偶氮甲烷诱发的大肠癌的癌细胞增生，降低前列腺素E2的含量，加速癌细胞凋亡等方式，而且能下调HT-29直肠癌细胞MMP-7基质的表达，限制细胞能力，使受诱导的细胞周期阻滞，而发挥抑制直肠癌的作用[2，3]。

此外，川陈皮素还具有抑制人肝癌细胞SMMC-7721和移植性肿瘤细胞H22的作用[35，36]；能够抑制胃癌细胞SGC-7901增殖和胃癌细胞的转移和扩散[37]，从而发挥对胃癌的预防作用[38-40]。更为重要的是，川陈皮素与紫杉醇或阿霉素联合用药，能明显加强对乳腺癌的抑制作用[41]。同时，川陈皮素对预防前列腺癌也有效[42]。

在抗肿瘤作用方面，川陈皮素与其他具有相似结构和生物活性的化学物质相比，其作用优势更加明显，主要表现在对MEK直接和简直的双重抑制作用，能抑制人类纤维肉瘤HT-1080细胞的生长等[43]。另外，在对橘皮中提取的川陈皮素具有抗肿瘤作用的研究中发现，通过采用多种肿瘤模型，把川陈皮素联合应用其他临床常用的化疗药时，联合用药能够产生协同作用，并有效抑制实验性肿瘤转移和繁殖，进一步证实了川陈皮素的抗肿瘤作用。Hoon Seok等报道川陈皮素对防止皮肤色素沉着，抗黑色素瘤等方面也有效[44]。

3.2 抗炎作用 川陈皮素具有对人体滑膜纤维细胞和嗜酸性粒细胞的拮抗作用[45]：不仅能够破坏细菌结构，抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）和苹果酸脱氢酶（MDH）的活性，干扰细胞膜的渗透，影响细胞成分释放，导致细胞代谢障碍；而且能抑制蛋白质的合成，导致细菌细胞固缩和死亡。川陈皮素的这种作用也同样表现在对丙型肝炎病毒上[46]。

3.3 改善记忆作用 在改善机体记忆功能上，川陈皮素能防治阿尔茨海默病所致的记忆丧失[47]。如通过防止降低CaMKII，MAP2和GIuR1蛋白水平，恢复ERK和CREB磷酸化及CaMK自身磷酸化，从而改善缺血大脑引起的记忆功能障碍；通过逆转受OBX诱导所致的胆碱能神经功能，激活细胞外单项调节激酶信号，而逆转与NMDA受体相关的学习障碍[8]。

3.4 抗氧化作用 川陈皮素的抗氧化作用主要是通过干扰NF-KB DNA结合活性因子以及抑制活性氧的产生，而起到抗氧化效应[9]。同样地，川陈皮素能够抑制有机自由基和羟自由基的产生，抑制由LPS激活的RAW 264.7细胞中NF-KB的DNA结合活性因子和活性氧的繁殖，从而影响由LPS诱导的细胞内的活性氧的产生，并呈现量效关系[48]。

3.5 其他作用 川陈皮素的其他生物活性，还表现在对血管内皮细胞的影响。这种作用的机理，主要是川陈皮素通过抑制多血管再生有关的血管内皮细胞功能和体内血管的生成，以达到抑制肿瘤出现的恶性特征的形成[49]。另Stewart等[50]报道川陈皮素还能抑制A类清道夫受体（SR-A）介导的乙酰化低密度脂蛋白（acLDL）内在化进程，减少胆固醇的积累，抑制巨噬细胞中泡沫细胞的形成而预防动脉粥样硬化。

4 结语

川陈皮素具有多种药理活性，尽管其来源广泛，但从单一植物中提取所获得的量非常有限；而对其采用化学合成方法时发现，由于易产生环境污染，工艺合成成本高等因素的影响，在很大程度上限制了其进一步研究的进程；在对其进行药物代谢动力学国内外相关文献总结中发现，目前未见其系统研究报道，且研究内容分散，对川陈皮素生物活性的作用机理还不够清晰。

因此，有必要通过优化川陈皮素的提取分离工艺，寻找高含量的植物资源等手段，为切实解决其来源的问题寻求新途径。通过对川陈皮素药物代谢动力学进行深入而系统的研究，弄清其生物活性作用机制，不断探索川陈皮素对机体新的生物活性作用，不仅可以为进一步开发研究川陈皮素提供基础，填补其在发挥生物活性作用方面等机制中的空白，还可为川陈皮素的开发应用提供科学依据，进而为大力开发新药，挖掘新药源提供理论基础。

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