半夏妊娠毒性研究概况

徐建亚 谢辉辉 汪受传

（南京中医药大学中医儿科研究所，江苏南京 210046）

半夏是天南星科植物半夏 Pinellia ternata（Thunb.）Breit的类球形块茎，性温、味辛，具降逆止呕、燥湿化痰、消痞散结之功效。半夏含半夏淀粉75.74%、辣性物、半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制物、苷类、酚类、甾类、内酯类、草酸钙、氨基酸、脂肪酸、生物碱等多种成分[1-2]。半夏入药，首次记载于《神农本草经》，其临床应用极为广泛。因其降逆止呕作用显著，古代医家常用其治疗妊娠恶阻。但半夏是否有妊娠毒性一直存在争议，现将相关研究现状概述如下。

1 关于孕期运用半夏的争议

自古以来，半夏一直被列为有毒中药，《神农本草经》将其列为下品，曰：“性温，味辛，有小毒。”《本草经集注》记载“令滑不尽，不尔，戟人咽喉。”半夏作为妊娠禁忌中药，最早见于南宋朱端章《卫生家宝产科备要》，随后金元时期张元素也指出“半夏动胎，孕妇忌之”。明代李时珍进一步确认这一观点，他在《本草纲目》中列出了八十多味妊娠禁忌药，半夏名列其中，认为其有“动胎”之弊。但是，汉代张仲景在《伤寒论》与《金匮要略》中运用半夏的方剂有43方，其中关于降逆止呕功效的有21方，可见其擅长运用半夏，推崇半夏和胃降逆止呕的功效。在《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》中他重用半夏治疗妊娠期呕吐：“妊娠呕吐不止，干姜人参半夏丸主之。半夏二两，人参、干姜各一两，为末，姜汁面糊丸梧子大。每饮服十丸，日三服。”此外，《普济方》有820个孕期内服处方，其中74方有半夏。《医宗金鉴》治疗妊娠病的26个方剂中都用到了半夏。

现代一般认为半夏生用辛热毒甚，具有很强的刺激性，只供外用不宜内服，必须经姜、矾制后方可内服，如2010版《中华人民共和国药典》所述。药典列出了3种半夏的炮制品：姜半夏、法半夏、清半夏。其中，只有姜半夏的用途中提到了“降逆止呕、用于痰饮呕吐”。

2 半夏毒性现代研究现状

综合整理关于半夏毒性实验研究的相关文献，发现研究结果亦存在争议。由于文献中提到临床等效量倍数的算法不一致，为使文献研究结果具有可比性，本文提出“临床等效量的倍数”统一按如下方法计算：生半夏药典推荐常用量为3～9g，按照成人体重60kg计算，临床最大用量为0.15g（生药）/kg（体重）。 按照体重、体型系数换算[3]，小鼠、大鼠、兔的临床等效量 （clinical equivalent dosage，CED）分别为1.37g/kg、0.95g/kg、0.17g/kg。 例：若小鼠、大鼠、兔的给药剂量均为10g/kg，则分别为临床等效量的7.3倍、10.5倍、97.1倍。

2.1 半夏粉混悬液的毒性研究 杨守业等[4-5]做了较为全面的研究，包括生半夏、制半夏混悬液的急性毒性、亚急性（蓄积）毒性及生殖毒性、遗传毒性的相关研究。研究结果表明生半夏粉混悬液80g/kg对小鼠具有强烈的急性毒性，LD50为42.7g/kg；半夏炮制后的制半夏（相当于2010版药典的清半夏）粉混悬液，相同剂量下对小鼠几乎无急性毒性。亚急性（蓄积）毒性试验及生殖毒性实验也证明了相同剂量（9g/kg，6.6倍CED）的半夏炮制后混悬液的一般毒性与胚胎毒性均大大降低。但是，遗传毒性研究结果表明，半夏炮制前后直接服用粉末（混悬液）可导致微核率升高，可能有一定的遗传毒性。

从杨守业等的系列研究中，我们可以基本明确生半夏粉口服有毒性，与古今文献一致；而炮制后的制半夏粉口服毒性降低，此点虽然可以作为半夏炮制减毒的重要证据，但鉴于临床上多以汤剂口服，故粉剂口服毒性研究的临床意义不大。为此，其他学者只是着眼于半夏汤剂的毒性研究，争论的焦点主要在于半夏汤剂的生殖、发育、遗传毒性。

2.2 半夏水煎汤剂的毒性研究 在急性毒性方面，杨守业等[4]研究结果表明，不管是生半夏还是制半夏水煎汤剂，100g/kg的剂量对小鼠均无急性毒性。而朱复南[6]认为生半夏汤剂有毒性，对小鼠的LD50为53.3g/kg；笔者实验结果表明180g/kg（131.4倍CED）生半夏汤剂对小鼠无急性毒性，与前者结果一致。 杨守业等[5，7-8]研究结果还认为 15g/kg（15.8倍 CED）剂量的生半夏或制半夏汤剂，对大鼠和家兔均有显著的胚胎毒性，遗传毒性尚未确定。严晓莺等[9]认为生半夏水煎剂5g/kg以下剂量较为安全，而25g/kg剂量（18.2倍CED）显著升高小鼠骨髓细胞微核率，有潜在的遗传毒性。龚梅芳等[10]研究结果表明生半夏汤剂10g/kg剂量 （7.3倍CED）对小鼠有胚胎毒性，同等剂量姜半夏或法半夏汤剂则无胚胎毒性。林玉贞等[11]认为9.6g/kg及以下剂量姜半夏汤剂对小鼠无胚胎毒性，与龚梅芳等部分研究结果一致。王华江等[12]研究结果表明姜半夏汤剂30g/kg及以下剂量对DNA无损伤，不引起染色体畸变，无遗传毒性。而王小红等[13]研究结果相反，姜半夏汤剂30g/kg、20g/kg、10g/kg剂量均导致小鼠胎肝微核率及DNA受损细胞率显著增高，认为有一定的致突变作用。此外，熊素芳等[14]以半夏汤剂给小鼠腹腔注射给药，因临床无对应给药方式，笔者认为该结果无比较或参照意义，不予论述。

综上所述，笔者总结为如下几点：生半夏汤剂对小鼠无急性毒性，但不论低、高剂量（从7.3倍～15.8倍CED）都有胚胎毒性且高剂量尚有遗传毒性；高剂量的制半夏汤剂（15.8倍CED）亦具有胚胎毒性；而姜半夏汤剂低剂量（7.3倍CED以下）不具有胚胎毒性，姜半夏汤剂各剂量的遗传毒性存在争议。

3 讨论与展望

综合分析研究现状，杨守业等对半夏毒性研究做了大量工作，其结论之一“炮制并不降低半夏汤剂的胚胎毒性”[5，8]，虽然不少持“孕期慎用半夏”的学者常以此作为半夏毒性的证据[15]，但是笔者认为该观点过于绝对。首先，仔细分析相关文献[5，7-8]，文中实验动物给药体积，如大鼠给药2～3mL/100g或家兔20mL/kg，均高于一般的给药体积（大鼠一般给药1～2mL/kg，家兔10mL/kg）[3]，容易影响实验动物的摄食及消化，对实验结果结论有一定的影响。

此外，“炮制并不降低半夏汤剂的胚胎毒性”的观点建立于“制半夏”，相当于2010年药典的清半夏，只是半夏炮制品中的一种，对于其他炮制品，特别是姜半夏并未做相关研究。临床常用姜半夏入药治疗妊娠呕吐，仲景亦以干姜配伍生半夏，故对比研究姜半夏汤剂或干姜煮半夏汤剂的毒性比单独研究生半夏或制半夏（清半夏）汤剂更有意义。而目前姜半夏发育毒性研究不完善，只有较低剂量汤剂（7.3倍CED以下）的实验数据，缺乏高剂量（低毒的中草药类药品，高剂量应达到药物最大溶解度及最大给药体积）给药后的相关数据[16]；遗传毒性研究结论不一致，有待进一步验证。

鉴于半夏良好的和胃降逆功效，全面严格合理地进行半夏的生殖安全性评价对于指导妊娠期合理应用姜半夏具有重要意义。而开展相关胚胎发育毒性研究，笔者认为实验设计一定要具备系统性、规范性，即严格按照生殖毒性实验指导准则（如国内《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》及美国FDA发布的生殖实验指南[17]），规范实验操作。

如对于半夏，首先开展生半夏及其炮制品姜半夏的急性毒性对比研究，测出药物的LD50（若是鉴于药物溶解度及给药体积限制无法测出LD50，可以在最大给药量下多次给药，测定最大耐受量）；然后选用2种实验动物（最好一种为啮齿类，一种为非啮齿类），根据急性毒性结果，选择合适的给药剂量，分别进行药物的量毒关系研究，合理评价姜半夏的胚胎发育毒性。如分别设置高中低剂量：最高剂量允许引起母体毒性反应，但母体死亡率不超过10%；最低剂量组应是对母体和胚胎不引起毒性反应的水平；中间剂量组在高、低剂量之间，能反应毒性效应的差别[16]。而对于低毒的中草药类，高剂量可采用最大给药量，低剂量为临床等效量，中剂量为高、低剂量之间的某一给药量。

只有在进一步理清研究的思路与方法，合理评价半夏及其炮制品生殖毒性的基础上，今后才有可能更加深入地开展生半夏胚胎毒性机理，半夏炮制解毒、配伍解毒机理及不同药物配伍的增效减毒作用等研究，从而明确毒性物质基础，有助于推动中药炮制理论和中医方剂配伍理论的研究与发展，也将为其他妊娠禁忌中药的研究提供参考和借鉴。

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[6]朱复南.半夏汤实验研究初报.中药药理与临床，1990，6（5）：15

[7]杨守业，何民，王来苏，等.半夏不同时间给药对大白鼠妊娠和胚胎毒性的影响.中国医药学报，1989，4（5）：15

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[12]王华江，孙萌，王真真，等.半夏对孕鼠及胎鼠姐妹染色单体交换和染色体畸变的影响.中医药学报，1987（5）：43

[13]王小红，江洪，夏明珠，等.姜半夏致突变性实验研究.江苏中医药，2002，23（8）：42

[14]熊素芳，龚梅芳，蒋文弘，等.几种不同炮制半夏对妊娠小白鼠致畸作用的研究.北京中医，1987，6（6）：51

[15]王全权，宗芳，陈海林.对半夏妊娠毒性的探讨.时珍国医国药，2007，18（2）：330

[16]袁伯俊.药物毒理学实验方法与技术.北京：化学工业出版社，2007：348

[17]U.S.FDA：International Conference on Harmonization;Guideline on Detection ofToxicity to Reproduction for Medicinal Products;Availability;Notice.Fed Reg，1994， 59：48746