纳米材料/技术在介入治疗中的应用现状和前景

欧阳雪晖，欧阳墉，张学军

纳米材料和纳米技术是21世纪科技产业革命的重要内容之一，具有广阔的前景，已被广泛应用于工业领域；其在医学领域的应用曾作过介绍［1］。近来又通过有关文献复习后，对纳米材料/技术在介入治疗中的应用和前景，作一较详细的综合性阐述，旨在促进介入治疗新技术的临床应用和相关新器材/设备的开发。

1 新型管腔内支架研发中纳米材料/技术的应用纳米材料由于其具有的纳米效应，而使其在化

学活性和催化性、力学、热学、磁学、光学和电学等方面呈现出与同质块体材料明显不同的特性，例如在力学上呈现为材料强度和硬度增大的同时并具有超塑性和超延展性。另外，被称之为“纳米之王”的碳纳米管（CNTs）、金属或金属氧化物纳米粒（nanoparticles，NPs）等，与高分子聚合物制备成的纳米复合材料，也可发生改性，获得所需求的物化性能，为新型管腔内支架的研发开辟了一条新途径［1］。楚建军等［2］于2004年曾将载有纳米材料交联的188Re（铼）覆膜金属支架置入家猪食管并作了初步实验，认为放射性纳米材料支架是较安全有效的支架构型，可以对靶组织进行持续低剂量的放射治疗。继而，吴胜伟等［3］和董生等［4-5］于2005—2011年在32P（磷）聚氨酯（PU）覆膜金属支架的基础上，加入适量的CNTs对PU进行改性，制备成CNTs-PU复合膜放射性食管金属支架，不仅提高了拉伸强度，而且生物相容性好，置入兔食管14 d观察到支架通畅，黏膜及其下各层组织正常。此外，作者还对载有125I的CNTs-PU复合膜金属支架的制备技术和动物实验作了初步研究。2012年熊筱伟等［6］应用纳米材料/技术，对用于FirebirdⅡ型药物洗脱支架（DES）的生物降解性聚合物——苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物（poly styrene-b-isobutylene-b-styrene，SIBS）进行改性后，制备成新型SIBS雷帕霉素DES，植入家猪冠状动脉后1周和4周取材电镜观察到其内皮细胞覆盖率与裸支架相似（优于FirebirdⅡ型支架），术后26周取材光镜观察到其抑制内膜增生效果不逊于FirebirdⅡ型DES。同年，赵钢等［7］采用纳米材料/技术成功地研发出新型DES——载有匹伐他汀的聚乳酸-羟基乙酸共聚体（PLGA）NPs涂层DES，以匹伐他汀取代了使用10余年的抗增生药物雷帕霉素和紫杉醇，经植入家猪冠状动脉后1～6周取材与对照组比较结果证实：此新型DES不仅具有与传统雷帕霉素DES相同的抑制内膜增生作用，而且还有轻度的促内皮化作用。上述2种应用纳米材料/技术研发出的新型DES，由于在抑制内膜增生的同时不延迟（甚而可促进）再内皮化过程，从而可降低传统雷帕霉素或紫杉醇DES并发血栓形成，尤其是晚期支架内血栓形成（LST）的风险。此外，还有人研发出载有抗肿瘤药物的PLGA NPs涂层DES，可用于食管癌的治疗［8］。目前，虽然上述应用纳米材料/技术研发出的新型管腔内支架多数尚处于动物实验阶段，但其前景无限；随着研究的深入，很可能成为众所期望的、可预防置（植）入后支架再狭窄的“理想支架”研发的一个重要突破口，并在不久的将来用于临床。

2 新型纳米骨水泥的制备及其在经皮椎体/后凸/成形术和经皮骨成形中的应用

经皮椎体成形术（percutaneous vertebraplasty，PVP）以及其延伸扩展技术—经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）和 经皮 骨成形术（percutaneous osteoplasty，POP），至今仍都采用低黏度注射用骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA）。经皮注入至病变骨后，除了机械性抗压和固定作用之外，还可由于其聚合反应释放的热量（可达70℃）以及PMMA单体的毒性反应，使肿瘤和其邻近神经末梢发生变性坏死，从而达到镇痛目的。但是，如若并发骨水泥溢漏入邻近正常组织或注入骨髓腔中，则可由于热效应和占位效应而导致正常组织的损伤和（或）疼痛加剧，PVP、POP和PKP的骨水泥溢漏发生率分别为20.5%～30%、20.6%和1%～5.8%［9-12］。而且，早就有人指出PMMA属非生物性骨水泥，还存在着不少缺点，包括生物相容性差，材料与骨组织间是一种弱连接（weak-link），聚合反应释放的热量（局部可高达130℃左右）可将周围正常组织细胞杀死，以及PMMA聚合体在体液中可逐渐释放出有毒单体等［13-14］。20世纪70年代后，一种具有类似天然骨结构的生物相容性、骨传导性（诱导成骨活性）、可降解性和可塑性以及聚合反应不产热的自固型生物活性骨水泥——磷酸钙骨水泥（也称羟基磷灰石骨水泥，CPC）问世，已被用作为骨科植骨和假体材料，而且赵辉等［15］的动物实验还证实其渗漏入椎间盘后引起的生化影响（损害）远比PMMA为轻；但由于其力学性能仍欠佳，故而有些学者又开始应用纳米材料/技术研发出力学性能增强的纳米羟基磷灰石（n-HAp）或碳纳米管磷酸钙骨水泥（CNTs-CPC），并根据仿生学原理，在其中再加入第二相或多相材料（有机或无机材料），构建成多种n-HAp或CNTs-CPC复合材料（或纳米组装体系），除具有更好的生物相容性和力学性能外，并被赋予一些所需求的特殊生物功能。例如：n-HAp与天然高分子材料（如胶原蛋白、壳聚糖、藻酸盐和蚕丝蛋白等）制备成的复合材料，既有天然高分子材料的良好生物相容性和生物降解性，又有良好的力学性能；n-HAp与高分子聚合物（如聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯、聚乙烯醇、聚已内酯等）制备成的复合材料，可提高其组织相容性、多孔性和诱导成骨活性以及力学性能；n-HAp与促进骨愈合细胞因子，如骨形态发生蛋白（BMP）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等，制备成的复合材料具有明显的诱导成骨活性；n-AHp与聚酰胺（PA）/PMMA制备成的复合材料，可提高其机械抗压/固定作用和诱导成骨性能；n-HAp与Fe3O4NPs制备成的磁性骨水泥，可同时行肿瘤的磁感应热疗等；并且上述n-HAp复合材料都已获得动物实验的满意效果，有些已被用作人体骨（包括椎体）的植骨材料和骨关节假体材料。2007年Matsumine等［16］还对15例16处骨转移瘤灶填充磁性骨水泥并行磁感应热疗后获得87%的有效率（明显高于单纯手术组的38%，P=0.004 2）［17-19］。据此，可以相信n-HAp或CNTs-CPC及其复合材料在PVP和POP也将有广阔的应用前景。虽然至今尚未有临床应用报道，但随着研究的逐步深入，具有优异性能的新型纳米骨水泥迟早会取代传统的非生物性骨水泥——PMMA，并获得更好的临床疗效。

3 抗肿瘤热疗纳米材料的制备和应用

肿瘤热疗现已认为是继手术、化疗和放疗之后的第4种临床肿瘤治疗手段，其突出优势是创伤面积小、不良反应率低、可激发人体自身免疫力、并能在短期内进行多次治疗。但是，传统的射频消融、超声聚焦刀、微波凝固等肿瘤热疗技术/设备存在以下主要缺点：难以克服正常组织与肿瘤部位的同步升温问题，治疗过程中如对控温和靶向等环节掌握不当，常可导致邻近正常组织的损伤。纳米材料具有优异的吸波（包括某些光波）升温和导热性能，为肿瘤热疗开辟了一条新思路，并为实现肿瘤的靶向定位热疗创造了有利条件。

3.1 应用CNTs热籽复合材料的肿瘤热疗技术

由于CNTs的独特的吸波升温和最优异的导热性能，所以被首选为纳米热籽材料。先将CNTs纯化，再以纳米Fe3O4或n-HAp对其进行表面修饰，继而将CNTs热籽复合材料均匀分散到壳聚糖（chitosan，CS）温敏凝胶（载体）中，从而可充分发挥生物相容性的CNTs-Fe3O4-CS或CNTs-nHAp-CS的温敏特性、可注射性和在微波场下产热率高的优势［1］。经皮注入肿瘤组织后，在微波场下肿瘤组织与正常组织间可出现较大的温差，也即于肿瘤组织中形成一适形的高温区，大幅度提高肿瘤局部的热疗效果，使肿瘤细胞凋亡，达到肿瘤靶向定位热疗的目的，并在动物实验中取得满意的疗效［20］。随着研究的深入和相关设备的研发，不久将可应用于临床。

3.2 应用光敏分子的肿瘤光辐射（或光热）治疗技术

光辐射治疗（photodynamic therapy，PDT）的基本原理是光敏分子受激光辐射后可转化为热能（内化），使细胞内温度升高，并产生具有细胞毒性的活性氧（ROS），从而导致肿瘤细胞的不可逆损伤或破坏［21］。现今常用的吲哚菁绿，又称靛氰绿（indocyanine green，ICG），是一种具有近红外（near infrared，NIR）荧光特性的光敏分子。将包载ICG的PLGA NPs经表面修饰后制备成光学探针，静脉注入后即蓄积于肿瘤组织中，体外施以激光辐射，不仅可作激发荧光成像，也可行PDT，美国FDA已批准将其用于食管癌、小细胞肺癌、黑素瘤和一些癌前期病变的治疗［1，21-23］。此外，近年来Ke等［24］报道以金元素纳米壳和肽脂化合物为材料并应用纳米自组装技术制备成的微胶囊，既是一种用于超声分子成像的新型纳米级超声对比剂，在超声波下又可行肿瘤的光热治疗（photothermal therapy）。

3.3 应用磁性纳米材料的肿瘤磁感应热疗技术

肿瘤磁感应热疗（magnetic induction hyperthermia，MIH）的基本原理为：在影像设备引导下，将生物相容性磁介质（铁磁性物质）适形植入或注入肿瘤组织中，并在体外施加交变磁场，使磁介质迅速产热并快速形成与肿瘤适形的高温区，从而导致肿瘤细胞凋亡或死亡［19，25］。MIH常用的磁介质，包括毫米级的铁磁热籽、微米级的磁性微球以及纳米级的磁流体和磁性骨水泥（见前文）［18-19，25］。用于制备磁流体的磁性材料很多，常用的是Fe3O4或γ-Fe3O4的超细铁磁性或超顺磁性NPs（如超顺磁性氧化铁，SPIO），先以表面活性剂处理后，充分溶入或高度分散于基液中而制备成一种磁性胶体溶液或悬浊液（如前述的CNTs-Fe3O4-CS也属磁流体），既具有固体磁性材料的磁性，又能如流体般在外加磁场下作定向定位的流动；其后，将制备成的磁流体在影像设备引导下行经皮肿瘤局部注射，进入肿瘤组织后纳米级磁流体可滞留于肿瘤细胞或细胞间质内，在交变磁场下吸收电磁波能量转化为热能，并可通过调节磁场参数来控温，从而达到肿瘤的MIH目的；不同性质的肿瘤行磁流体MIH时，如以特异性配体或抗体与磁流体共轭结合（或称功能性修饰），常可增强其与肿瘤细胞的亲和性而提高其靶向性和疗效［19，25］。目前，磁流体MIH的临床应用范围有限，主要用于前列腺癌［19，25-27］、脑胶质瘤［19，25，28-29］、恶性黑素瘤和软组织肿瘤［25］等，对乳腺癌、肺癌、肝癌和其他实体肿瘤的磁流体MIH尚处于临床前或动物实验阶段［19，25，30］。因此，进一步深入研究和开发相应新设备，以推广其临床应用范围，是今后努力的方向。

4 温敏纳米凝胶血管栓塞剂的制备和应用

在介入治疗领域，经导管动脉栓塞术（TAE）已被广泛用于肿瘤、动脉瘤和动静脉畸形等多种疾病的治疗。然而，迄今，血管栓塞剂种类虽然很多，如腈基丙烯酸酯聚合物（如IBCA）、聚乙烯醇（PVA）微球或称Ivalon和碘油等，但尚没有一种同时具有流动性好和高机械（力学）强度、从而能达到持久性末梢血管栓塞的理想的血管栓塞剂。近年研发出一种新型温敏纳米凝胶血管栓塞剂，现将其制备方法、优越性能、体外栓塞实验和正常兔活体肾动脉栓塞实验以及兔VX2肝癌TAE治疗结果等简单介绍如下［31-32］。

首先，他们构建了温敏型聚（N-异丙基丙烯酸胺-co-甲基丙烯酸丁酯）纳米凝胶［英文名称为p（Nisopropylacrylamide-co-butyl methylacrylate）］，缩写为PIB或记为PNIP/BMA纳米凝胶，粒径为60～400 nm，具有温相转变特性，随着温度的升高可相继表现为粒径由大变小的改变的凝胶、流动的溶胶和最终的皱缩的凝胶3种相变。为了使其在X线下显影，在PIB纳米凝胶中加入水溶性非离子型碘对比剂碘海醇（Iohexol），则制备成一种新型温敏纳米凝胶血管栓塞剂——PNIP/BMA碘海醇分散体（缩写为PIB-I-6150）。由于碘海醇的加入，可使PIB的体积相变温度（VPTT）升高（由30.76℃升至36.5℃，更接近体温），且呈现相反的粒径-温度变化趋势（粒径随温度升高而增大），同时还使其临界胶凝浓度（CGC）降低（由ca.10wt%降至ca.5wt%）而导致黏弹性能改变；从而使这种新型温敏纳米凝胶血管栓塞剂（PIB-I-6150）比PIB纳米凝胶的性能更优异：除了行TAE治疗时可在X线下跟踪以外，在室温下的溶胶相状态有更好的流动性，注入体内（达到体温）的凝胶相具有更高的胶凝强度。此外，这种新型温敏纳米凝胶血管栓塞剂也具有假塑性流体的剪切-变稀（shear-thinning）性能，即黏度随剪切速率的增加而降低；所以在TAE术中注射时由于高剪切速率导致其黏度进一步降低，而更易经微导管注入血管。在正常兔活体肾动脉栓塞实验（与PVA对照组比较）的结果表明：PIB-I-6150纳米凝胶由于其纳米尺寸和较强的剪切-变稀能力，而能快速流入末梢血管，进入后又能在原位形成与靶血管形态、大小一致的凝胶，所以术后35 d和60 d都未见侧支循环（PVA对照组于术后35 d即见有侧支循环形成），表明PIB-I-6150纳米凝胶比PVA有更好的末梢血管的持久栓塞效果。在兔VX2肝癌的肝动脉栓塞实验（与碘油对照组比较）结果表明：在DSA下观察到PIB-I-6150纳米凝胶在室温的溶胶相流动性很好，更易被肿瘤血管网“虹吸”，随着推注量的增多可达到逐级血管（特别是末梢血管）的密实聚集；当其进入血管后在体温下又因其可原位凝胶化（与靶血管形态、大小一致），从而不仅可抵抗血流的冲刷而保持肿瘤区的PIB-I-6150纳米凝胶密实聚集，而且可防止其滤过毛细血管进入肺部形成异位栓塞。然而，碘油乳剂相对较黏滞，虽也能在瘤区密实聚集，但在术后14 d则见其已被血流冲刷和组织清除，出现血管再通，注射过量时甚至还可导致肺、脑的异位栓塞。另外，在该团队的研究中还发现：PIB-I-6150纳米凝胶对血管的刺激性小，不易引起血管痉挛，从而也减少了栓塞剂反流和由此导致误栓的概率；PIB-I-6150纳米凝胶中的碘海醇在体温下可逐渐释放（37℃时6 h内可释放90%左右），其后进入血管外组织并被代谢，所以PIB-I-6150纳米凝胶还可作为良好的药物（如多种化疗药）和相关的目的基因的缓释载体，用于抗肿瘤治疗。

此外，该研究团队还将PIB-I-6150纳米凝胶在动物进行各项实验研究，包括鼠成纤维细胞生存力的毒性试验、溶血试验、肝功能（ALT、AST）术前和术后测定以及组织病理学所见等，明确指出PIB-I-6150纳米凝胶有低的细胞毒性以及良好的血液相容性和组织相容性。

总之，PIB-I-6150纳米凝胶与传统的血管栓塞剂截然不同，它是一种纳米尺度、X线下可显影、高效而安全的较为理想的末梢性血管栓塞剂，虽然栓塞前后需用室温（20℃左右）生理盐水冲洗，但易于操控；所以，PIB-I-6150纳米凝胶这种新型血管栓塞剂，在肿瘤、动静脉畸形等疾病的TAE治疗中具有广阔的应用前景，该研究团队的这项研究成果也因此获得国家发明专利权，临床实验正在规划进行中，有望数年后可用于临床治疗。

5 药物（用）纳米粒的制备和应用

由于纳米效应，尤其是表面效应或小尺寸效应，使NPs比表面积明显增大、表面化学活性和表面结合能显著增强，活性药物组分（API）因此很容易被NPs（也即载体）表面吸附、共价链接、包埋或溶入而制备成药物NPs；不仅明显提高了API的装载率（即小容积的NPs可装载较大剂量的API），而且也明显增加其溶出和吸收速率，从而可显著提高其生物利用度［1］。但是，经静脉输入或经导管动脉灌注到体内后，由于疏水性NPs的表面吸附血液中的蛋白质和调理素，而可被吞噬细胞大量摄吞；为此，必须以亲水性聚合物，如聚乙二醇（PEG），对药物NPs表面进行修饰，以降低其对蛋白质和调理素的吸附率，减少吞噬细胞的摄吞，从而延长药物NPs在血液中的循环时间（长循环）和浓度，达到所谓“被动靶向”的目的；如若再以一些特异性靶向配基，如聚山梨醇酯（吐温类表面活性剂），与药物NPs表面耦联（功能性修饰），则可使药物NPs具有主动靶向的功能［33］。如今，常采用一些生物相容性良好的NPs，如固体脂质NPs（solid lipid nanoparticle，SLN）、多肽和蛋白质NPs、可降解聚合物（如PLGA）NPs等，作为抗肿瘤药物（如5-FU、MTX、紫杉醇和阿霉素等）的载体，应用前述药物NPs制备方法制成抗肿瘤药物NPs，已被用于临床；而且不论是经静脉或经导管动脉灌注给药，这些抗瘤药物NPs皆能通过毛细血管并穿过黏膜上皮孔隙和血脑屏障到达肿瘤组织，与其细胞表面或细胞内生物分子相互作用，明显提高了抗肿瘤效果［1］。近来，还有学者采用磁性NPs（如半乳糖化白蛋白磁性NPs）作为抗肿瘤药物（如阿霉素）的载体，制备成抗肿瘤药物磁性NPs；在交变磁场作用下，不仅使其更具有靶向性，而且在行MIH的同时化疗药物亦得以协同增敏，进一步提高疗效［25］。除此之外，温敏纳米凝胶也可作为药物（如化疗药）的良好缓释载体［31-32］；载有抗增生药物或抗肿瘤药物的生物降解性共聚物NPs涂层，已被用作为新型药物洗脱支架的材料［7-8］，如前所述。

6 非病毒性纳米基因载体的制备和基因治疗

具有优异药物性能的纳米材料，是目的（治疗）基因的理想的非病毒性载体，常用的包括阳离子脂质体（如lipofectAMINE）、壳聚糖（chitosan，CS）NPs、白蛋白（SA）NPs以及一些生物降解性共聚物纳米材料，后者常用的有聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）NPs、聚丙烯酸酯（poly-acrylate）NPs、白蛋白-聚乙烯亚胺（SA-PEI）NPs和PEG-PEI-Fe3O4磁流体等；其中，CS NPs具有下列优点而更常用于临床：①制备过程中无需超声处理且不使用有机溶剂，而可减少所载DNA的损伤；②细胞毒性小于阳离子脂质体等；③DNA能均匀分布于平均直径小于100 nm的CS NPs中，有利于细胞的胞吞和提高转染率［1］。此外，如对CS NPs的自由氨基进行叶酸化修饰（即链接叶酸分子为靶向细胞膜的配体），则可通过叶酸受体（在许多癌症细胞表面呈过度表达）介导肿瘤细胞内吞，显著提高其转染率［34］。采用磁流体（如PEG-PEI-Fe3O4磁流体）作为目的基因载体时，在交变磁场下磁感应产生的热能可诱导启动子激活，从而可联合应用MIH和基因治疗［25，35］。前述的温敏纳米凝胶也可作为相关的目的基因的载体，用于抗肿瘤治疗［31-32］。

如今，非病毒性纳米基因载体主要应用于与肿瘤基因相关的癌症、遗传性疾病和某些病毒感染等的基因治疗，其中有些还仅是在动物实验获得成功［36］。同时，也有人将其用于预防再狭窄的转基因血管支架的研发，例如陈晓明等［37］报道的局部转染血管内皮生长因子（VEGF）预防肝静脉支架再狭窄的实验研究中，就别开生面的将VEGF和lipofectAMINE均匀涂布于多聚赖酸包被的金属支架上，置入犬肝静脉后，lipofectAMINE作为载体直接将VEGF转染于局部的血管内皮细胞，显著提高了VEGF的转染率，与对照组比较结果表明这种新型转基因血管支架可明显促进靶血管的再内皮化。

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