胃癌术后复发治疗新进展

吴晓松 综述 陈 凛 审校

解放军总医院 普通外科，北京 100853

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，其死亡率在所有恶性肿瘤中位列第四[1]。我国是胃癌的高发地区，但早期胃癌检出率仅约占5%，大部分为进展期胃癌，而进展期胃癌中约50%在5年内死亡。目前，手术切除是唯一可能治愈胃癌的措施，但术后复发率高一直是胃癌外科治疗的重要制约因素[2]，其复发的形式主要是局部复发、腹膜复发和远处转移。有研究显示，胃癌术后平均复发率大约60%，术后1、2、3、4、5、6、7年的累计复发率分别为53.3%，80%，94.7%，96.3%，98.0%和99.5%[3]。几乎所有复发胃癌都存在淋巴结转移或远隔脏器转移，属肿瘤晚期，病情复杂，治疗难度大，疗效不佳。目前尚无统一治疗标准，理想治疗策略为减轻症状、改善预后和延长患者生命。针对上述情况，本文就胃癌术后复发的最新临床治疗进展作一综述。

1 联合化疗

大多数情况下，除发生梗阻、穿孔、出血等外科并发症外，手术治疗并不作为胃癌术后复发治疗的首选。长期以来，化疗一直占据胃癌复发治疗的主导[4]，而联合化疗则是主流。

在联合化疗方案选择上，低剂量顺铂联合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗胃癌复发的有效方案[5]；紫杉醇联合去氧氟尿苷也是一种耐受性好、方便的治疗方案[6]；Yeh等[7]认为联合应用紫杉醇(1次/周)和24 h输注高剂量的5-FU和甲酰四氢叶酸(1次/周)对于复发和转移性胃癌有效，并且患者耐受性好； Shin等[8]的研究认为，对转移性或复发性胃癌患者每3周1次静脉注射紫杉醇(175 mg/m2)和顺铂(70 mg/m2)，中位生存时间可达6个月(95% CI，1.9~10.2)，总生存时间8.9个月(95% CI，7.0~11.0)，1年生存率18.7%(95% CI，5.6%~31.8%)，短期观察显示治疗效果显著。国际多中心Ⅱ期临床试验研究显示，联合应用以S-1为基础的化疗，对于复发性胃癌应用前景良好。多烯紫杉醇、顺铂联合S-1的三联疗法对进展期或复发性胃癌疗效显著，总体治疗应答率为81%(95% CI，71%~91%)，中位生存期和无进展生存期分别为18.5个月(95% CI，15.6~21.5)和8.7个月(95% CI，6.7~10.7)[9]。

近期，日本ACTS-GC(Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer，胃癌TS-1新辅助化疗)研究报告指出，对Ⅱ、Ⅲ期胃癌实施根治性切除术后，应用S-1辅助化疗方案较其化疗方案具有明显优势[10]，因此推荐接受D2手术的Ⅱ、Ⅲ期亚洲胃癌人群采用S-1单药治疗1年的方案为标准辅助化疗方案。对于S-1联合其他化疗药物治疗术后复发性胃癌，虽然一些零散研究认为有较好的近期疗效[11]，但在学术上仍存在争议。总体来讲，化疗对术后复发性胃癌具有一定疗效，但患者平均存活时间仍为12个月左右，远期疗效并不令人满意[12]。

2 外科治疗

胃癌术后复发的外科治疗包括根治性切除、姑息性切除、减瘤手术及探查活检术等，但因为复发性胃癌均属肿瘤晚期，手术治疗并不作为首选，仅有12%~20%的术后复发患者须接受再次手术。但对手术适应证的掌握，目前学术界尚未达成共识，主要因为早期检测胃癌复发还相当困难，且腹膜复发是胃癌术后复发的主要形式，手术治疗难以达到根治目的，不能有效延长患者生存期。术后复发患者再次手术的目的主要是缓解症状、改善生存质量、延长生存期。手术操作技巧在一定程度上与术后疗效呈正相关，高水准、专业化团队可为手术患者带来益处。有文献报道，胃癌术后复发再手术患者中位生存时间大约2年，比接受单纯全身化疗患者生存期明显延长[13]。

对于局部复发患者，手术适应证的选择应通过多学科评估共同确定，术前CT、超声、PET等专科检查对病情评估具有重要意义。但目前学术界对胃癌术后复发手术适应证的选择尚未达成一致[4,13-14]。有文献报道，如严格参照肿瘤学标准，局部复发患者适于手术治疗的数量非常少[14-15]。Böhner等[4]指出在术后复发胃癌患者中仅有21%适宜手术。Shchepotin等[16]的研究也显示局部复发性胃癌完整切除率仅为53%。但近期也有研究显示，通过多学科评估支持的根治性手术患者术后有望实现长期生存，单中心报告称术后5年生存率有望达到20%[15]。Zhuge等[17]认为大多数术后残胃复发性胃癌可以通过外科治疗使患者受益。但同时也有文献指出，只有完全切除复发病灶，患者生存才能最终获益，因此对于可切除的复发病变，强烈建议外科切除。

胃癌术后吻合口复发的外科治疗目前依然非常困难，死亡率较高，因为手术除了须进行消化道系统重建外，还须解决广泛粘连问题。近期资料显示，此类患者经过再手术，术后生存时间可以延长至15个月，比接受单纯探查手术患者生存时间(4.1个月)明显延长[18]。

对于局部复发伴孤立性肝/肺转移、单一腹膜结节转移患者，手术仅作为一种抢救治疗(salvage treatment)或姑息治疗手段实施。WHO推荐：姑息性手术仅用于根治性治疗无效患者，主要目的是控制疼痛和减轻症状，如胃出口梗阻、肿瘤出血、穿孔和吻合口狭窄等，目标是使患者及其家庭获得最佳的生活质量。

对于多发腹膜种植转移的复发患者，一些学者主张局部切除腹膜转移灶可使生存获益[19-20]，另一些学者却认为姑息性手术并不能改善患者院外生存时间，故不推荐外科手术切除为首选手段[13]。

对于异时性肝转移不伴有局部病灶复发者，如转移灶可切除，建议行根治性手术切除；如转移灶不能完整切除，一般不推荐手术治疗。姑息性手术仅适用于以下情况： 1)通过摘除巨大肿瘤可消除潜在威胁生命的症状，比如梗阻、穿孔和出血； 2)肿瘤缩小会减少肿瘤代谢需求； 3)肿瘤缩小可能会带来免疫学治疗的好处； 4)肿瘤缩小可以增加残余肿瘤对辅助治疗的敏感性等[21]。姑息手术时机主要取决于患者个体症状；如能通过介入方式解除肝外胆管梗阻，可优先选择介入方式，姑息性手术的主要目的为重建消化道[15]。

对于孤立性腹主动脉旁淋巴结复发的挽救治疗(salvagetreatment)，为数不多的个案报道主要集中于手术、化疗或者立体定向放射治疗[22]。但总体来看，立体定向放射治疗对胃癌术后孤立性腹主动脉旁淋巴结复发疗效最为确切，且无严重并发症发生。

3 支持治疗

对于胃癌术后复发患者，无论病情分期早晚，NCCN指南均推荐采取多学科联合综合性支持治疗。对于支持治疗方案的选择，2011版NCCN胃癌指南推荐采用卡氏评分(karnofsky performance score，KPS)≥60或者体能状况评分(performance score，ECOG)≤2应选择最佳支持治疗联合化疗；KPS<60或者ECOG>3时建议单行最佳支持治疗。

最佳支持治疗包括营养支持、疼痛控制等，而作为支持治疗的关键是解决通道问题，即胃癌术后复发吻合口梗阻。随着内镜治疗技术的发展，内镜球囊扩张和支架置入术作为新型治疗手段，是安全有效的方式[23]。对于无法放置支架且内窥镜下扩张失败者，应采取放置空肠营养管或经皮内镜下胃造瘘方式，建立肠内营养通道改善患者生活质量。

对于淋巴结复发转移导致主要淋巴管道和门静脉狭窄者，如伴发胆道梗阻、肝功能障碍或门脉受压导致闭塞等情况，对仍有接受进一步化疗需求的患者，门静脉支架置入是可选方法之一。支架的置入一方面可有效缓解症状，改善患者生活质量，另一方面可改善肝功状况使进一步放化疗成为可能[24]。

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