中药致肝损害报道病例分析

2013-02-19焦琳

解放军医药杂志 2013年1期

关键词：药物性毒性肝功能

焦琳

中药及其制剂引起肝损害受到临床的高度重视，尽管大多数肝损害患者的治疗效果明显，预后良好，但也有个别病例出现严重的肝损害，危及生命。本文对相关的病例报道进行汇总分析如下。

1 临床资料

1.1 病例来源通过中国知网、维普资讯－中文科技期刊数据库检索，以“肝损害”为关键词，收集2002—2012年部分杂志上发表的中药引起药物性肝损害的病例报道50篇，涉及58例，其中男28例，女30例;年龄17～81岁，平均46岁。

1.2 中药剂型患者应用的药物剂型较多且较分散，包括单味和多味药，胶囊、片剂、丸剂、颗粒、丹剂、冲剂、口服液、注射液等制剂，其中较多的制剂为胶囊和片剂。

1.3 伴随损害 58例中单纯肝损害47例，肝损害合并肾损害8例，肝损害合并皮疹、皮炎等皮肤损害3例。

1.4 临床表现有记录的56例中，用药后到出现肝损害症状的天数最短1 d，最长2年，＜30 d 33例(58．9%)，＞30 d 23 例(41．1%)。以上腹部不适、恶心、呕吐、食欲缺乏等消化道症状为主，约50%的患者出现尿黄、皮肤巩膜黄染。

1.5 实验室检查患者丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)均有不同程度的升高。在受检的55例中，ALT升高2倍或4倍以上者分别为30例(54．5%)和24 例(43．6%)。

1.6 治疗与预后有治疗记录的38例，采取停药、保肝、降酶、退黄等治疗。除1例肝移植外，恢复时间最短 7 d，最长 547 d，＜1个月者 24例(63.16%)，＞1个月者14例(36．84%)。

2 讨论

2.1 重视中药所致肝损害有资料显示，中药所致肝损害占所有药物性肝损害的4．8%～32．6%［1］。全世界已发现350多种植物含有肝毒性生物碱。因此，患者在服用中药期间出现原因不明的消化道症状时，应及时检查肝功能，警惕中药所致肝损害。

2.2 药物处方分析应用单味药物发生的肝损害，可以明确其药物品种，但对于中成药或汤剂等含有多味药物组合的复方制剂很难判断致病药源［2］。有报道，引起肝损害的单味中药有63种，如雷公藤、黄药子、苍耳子、鸦胆子、五倍子、川楝子、千里光、何首乌、姜半夏、虎杖、天花粉、乌头、苍术、蜈蚣、蟾赊、穿山甲、雄黄等;中成药有34种，如血毒丸、壮骨伸筋胶囊、消银片、增生平、双黄连口服液、宁红减肥茶、复方丹参注射液等［3］。应用单味药或方剂时，应警惕肝损害的发生。

2.3 服药时间与肝损害肝损害与服药时间无明确关系。1例在服复方雪莲胶囊1 d后，首先出现尿黄，继而恶心、呕吐、皮肤黄染，发展为急性重症肝损害，进行肝移植治疗［4］。而另1例服用金刚藤糖浆近2年才出现全身乏力、恶心等肝损害症状［5］。但是，本文58．9%的肝损害发生在服药30 d以内，服药超过30 d发生肝损害者占41．1%。

2.4 药物的毒性反应中药所致肝损害以中毒性肝损害为主，其机制与生物碱和毒性植物蛋白等引起的脂质过氧化、线粒体损伤有关，也可能与组织DNA(RNA)酶和蛋白质结合引起细胞坏死和凋亡有关。三九胃泰颗粒是常用的一种中成药，但其有潜在的肝毒性［6］。川乌和草乌，其生品为国家规定的毒性中药管理品种，肝功能障碍者慎用。部分乌头碱由肝脏代谢，可对其产生毒性。含钳蝎毒，是一种毒性蛋白，毒性较大。马钱子有致肝损害的直接作用。黄药子含薯芋皂苷，薯芋皂毒苷，黄独素，黄独萜A、B、C等毒性成分，可致肝细胞脂肪变性和嗜酸性变，重者发生小灶性坏死和片状坏死，临床症状严重程度与服用黄药子的剂量、疗程呈正相关［7］。朱砂含汞量为85．4%，汞在体内与蛋白质结合，排泄缓慢，半衰期长达70 d，因此，长期、超量给药极易引起汞在体内蓄积而致肝、肾同时损害［8］。特效鼻敏感丸内的千里光所含生物碱具有典型的肝脏毒性，能使肝细胞的RNA聚合酶活性下降，RNA和DNA的合成能力降低，导致肝损害，急性期大量肝小叶中央区坏死，后期肝纤维化形成，导致肝硬化［9］。另一味中药苍耳子所含的毒性蛋白可引起肝大、黄疸，还可产生大量自由基，破坏肝内多种酶的活性，从而导致肝脏发生脂质过氧化，表现出肝毒性。生何首乌所含的结合型蒽醌衍生物是致肝损害的主要成分［10］，而制何首乌尽管毒性较小，也可引起肝损害［11］。

2.5 年龄、药物剂量和用药时间长期应用对肝细胞有损害的药物，患者年龄不同，其发病率有明显差别:25～34岁者肝损害的发病率为0．44%，而50岁以上则升至2．1%［12］。所以，老年人应尽可能避免长时间用药。老年人常合并多种疾病，联合使用多种药物，增加了药物间的相互作用，增加了肝损害的发生率［13］。张晓刚与吕志平［14］报道，超推荐剂量3～5倍、连续服用汇仁肾宝口服液1个月致肝功能损害。因此，建议患者按说明书服用中药，以保证用药安全。张艳华与凌士华［5］报道1例中年女性患者长期间断服用金刚藤糖浆，出现肝损害，可能系药物在体内蓄积所致。

2.6 制剂内有违禁物品中药内加入违禁药物可导致肝损害，例如茶素胶囊无毒性作用，但其内添加了对人体有害的违禁药物及食品添加剂，增加了药物的毒性作用［15］。

2.7 药物相互作用同时服用2种药物发生肝损害，可能是其中1种导致，或与2种药物相互作用有关。陈虹丽与霍敏英［16］报道，患者同时服用回生第一丹和肾骨胶囊1个月，出现肝功能异常，停药1个月，恢复正常。为了查找原因，嘱患者实验性分别服用上述两种药物各2 d后，均无反应，但两药同时服用1 d后，再次出现同样症状，证明该例肝功能异常可能是两药相互作用所致。

2.8 特异体质中药引起肝损害，剔除药物的肝毒性反应，其发病机制与患者个体对某些中药的过敏反应有关。特别是部分中药经多种动物模型实验性研究，证实对肝脏有防护作用，但个别患者在应用时发生了肝损害，可能与个人体质或遗传性肝脏代谢酶缺陷有关［17］。因此，服用中药制剂过程中适时进行肝功能检测，对及时发现药物性肝损害进而及时停药、及时治疗显得尤为重要。

2.9 药物沉淀赵和云［18］报道双黄连注射液和氧氟沙星注射液两种药物混合后，可产生沉淀，应用该混合液静脉滴注，引起了严重的肝损害。因此，临床应尽量避免两种药物混合后进行静脉滴注。

2.10 重激发现象霍敏英与凌世华［19］报道，1例自购首乌片和养血生发胶囊，连续服用2个月出现乏力、食欲缺乏、尿黄，停药并进行保肝治疗好转出院，间隔1个月再次服用这2种药物半个月，再次出现肝炎症状。1例服用苦参素治疗3 d，出现消化道症状、皮肤巩膜黄染等肝损害表现，停药2周，症状消失，再次给药当天症状再现［20］。另1例服用跌打生骨颗粒2个月，ALT升高，停药半个月未治疗，ALT恢复正常。再次服用该药10余天，查 ALT 1008 U/L，总胆红素(TBIL)633 μmol/L，并出现乏力、全身皮肤黏膜重度黄染等重度肝损害表现［21］。

2.11 毒性反应误认为是治疗效果 1例46岁男性患者服用含有黄药子的中药方剂，用药期间出现食欲缺乏、恶心等临床表现，患者误认为治疗有效，继续服药，致使症状逐渐加重，出现畏寒、嗜睡、乏力、皮肤巩膜黄染、肝大等中毒性肝炎表现［22］。因此，中药治疗时医生应向患者详细交代，尤其要告知发生肝损害的可能性及相关表现，防止患者将毒性反应误认为是治疗效果，使病情加重，延误治疗。

2.12 警惕重症肝损害的发生中药治疗期间，如果患者黄疸呈进行性加重，转氨酶迅速下降，出现胆酶分离现象，同时出现腹水，是急性重症肝损害、肝功能急速衰竭的表现，应高度重视，给予人工肝治疗，如治疗效果不佳，应积极进行肝移植，挽救患者生命［4］。

总之，由于中药的品种较多，对药物的药理学、毒理学等方面的研究较少，特别是临床对于中药的安全性存在认知误区，自选性、超剂量、长时间应用等不合理用药行为导致中药的直接毒性反应、药物在体内积蓄以及个体体质的不同等因素，均成为中药致肝损害的主要原因。因此，应用中药的患者要在中医师指导下，辨证论治，合理用药。在用药过程中监测肝功能，对于药物性肝损害做到早发现、早诊断、早停药、早治疗，确保中药治疗的安全性。

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