拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗慢乙肝失代偿肝硬化46例临床观察

刘君

拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗慢乙肝失代偿肝硬化46例临床观察

刘君

目的 通过观察拉米夫定与阿德福韦酯初始治疗慢乙肝失代偿肝硬化的效果, 为临床合理用药提供参考。方法 收集46例临床资料进行回顾分析。结果 拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗慢乙肝失代偿肝硬化12个月和24个月时患者HBV-DNA的下降值要远远大于单用拉米夫定治疗。结论拉米夫定与阿德福韦酯初始治疗慢乙肝失代偿肝硬化要比单用拉米夫定治疗效果好。

拉米夫定与阿德福韦酯；慢性乙型肝炎；失代偿肝硬化

阿德福韦酯问世后, 拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化, 通过实验研究和众多循证医学数字显示, 经过以上治疗使慢乙肝肝硬化失代偿患者能更好的获得病毒学应答, 极大地减少了耐药变异率的发生, 使肝功能和Child-Pugh评分得到显著改善, 从而降低了慢乙肝肝硬化失代偿患者的病死率, 使乙肝失代偿肝硬化的抗病毒治疗取得了满意的治疗效果［1］。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对92例慢乙肝失代偿肝硬化患者随机分拉米夫定单药治疗组(46例)和拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗组(46例)进行临床治疗观察, 男30例, 女16例, 年龄42～69岁, 所有患者均作腹部B超及经临床诊断为慢乙肝失代偿肝硬化患者。

1.2 治疗方法 对46例慢乙肝失代偿肝硬化患者拉米夫定及阿德福韦酯治疗12个月和治疗24个月, 与对照组拉米夫定治疗12个月和24个月进行观察。

1.3 观察方法 包括年龄、性别、肝功能、血清、HBVDNA水平和Child-Pugh评分, 对HBV多聚酶基因给予测序以检测拉米夫定耐药变异在治疗期间检测所有患者临床表现和实验室检查。

2 结果

2.1 治疗效果 拉米夫定治疗12个月和治疗24个月 后分别有37.0%(11/30)和53.8%(25/46)的患者达到HBV-DNA低于检测下线(<1000 copies/ml), 而拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗组(46例)则分别为41.2% (19/46)和76.67% (33/46)。拉米夫定单药治疗12个月和24个月时, 分别有7例(23.3%)和13例(43.3%)发生拉米夫定耐药, 而拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗组检测到LAM耐药变异。两组患者的临床症状和肝功能均得到显著改变, 治疗24个月后, LAM单药治疗组的Child-Pugh评分中位下降1.9(1.4～4.9), 拉米夫定与阿德福韦酯治疗组中位下降2.9(2.5～5.7), LAM单药治疗组和联合治疗组的2年生存率分别为86.67%和93.33%。临床研究显示：在慢乙肝失代偿肝硬化患者中拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗可获得更好地病毒学应答使肝功能和Child-Pugh评分得到显著。

2.2 不良反应 有一例出现腹部不适, 但化验肾功能及尿检无异常, 无胸闷、皮疹及过敏反应。

3 讨论

失代偿乙肝肝硬化患者拉米夫定长期治疗的安全性良好, 但拉米夫定单药治疗将有较大发生病毒耐药变异的危险,直接影响疗效, 故从患者的安全性和减少耐药性考虑初始拉米夫定联合阿德福韦酯无交叉耐药性两者联合用对HBV野生型和YMDD变异型均有效, 研究发现拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯联合治疗后, 不仅可以重新获得病毒学应答,而且其耐药率远低于单药治疗方案［2］。此外拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗乙肝肝硬化失代偿肝硬化患者显示了良好地病毒学应答和极低的耐药率。阿德福韦酯的耐药位点是A181V/T或N236T, 是与其他核苷类似物拉米夫定等无交叉耐药的药物［3］。阿德福韦酯耐药相关的变异发生率0～48周为0%(0/629), 49～96周为2%(6/293), 97～144周为1.8%(3/163),3年累计概率为3.9%, 动物实验中观察到阿德福韦酯肾毒性发生的暴露是至少为推荐人治疗剂量下暴露量的3～10倍,阿德福韦酯无致突变性未见致癌作用。

抗病毒治疗是防治慢性肝病进展的根本手段。核苷类药物具有起效快、抗病毒作用强、不良反应少的特点, 但由于肝细胞内原始复诊模板cccDNA难以彻底清除, 需要长期使用抗病毒药物。而在长期用药的过程中会诱导发生耐药突变, 导致病情再次进展。针对耐药问题 目前有两种解决方案：(1)发生耐药后加用或换用无交叉耐药位点的药物治疗；(2)初始联合治疗［4］。多项研究以显示, 拉米夫定治疗失效者改用阿德福韦酯单药治疗后疗效均呈下降趋势,并可出现再次耐药或者多重耐药, 初始联合治疗方案可能是未来慢性肝病治疗的方向。对于慢乙肝失代偿肝硬化患者拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗效果比拉米夫定单药治疗效果更显著, 拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗慢乙肝失代偿肝硬化患者抑制病毒更强耐药率更低, 可提高失代偿肝硬化患者HBV-DNA阴转率, 能更显著改善肝硬化, 且有众多循证医学证据显示拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗的安全性良好［5］。

［1］ 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华临床感染病杂志, 2011, 4(1):1-13.

［2］ Fung SK, Andreone P,Han SH, et al.Adefovir-resistant hepatitis B can be associated with rebound and hepatic decompensation.J Hepatol, 2005, 43(6):937-943.

［3］ Lim SG, Jia JD, Hwang SG. Baseline characteristics and early response predisctiors of therapeutic outcomes in telbivudineoriamivudine-tread HBeAg-positive chronic hepatiyis B patients.Hepatol Int,2008:S76.

［4］ 李兰娟, 侯金林.核苷类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议,中华临床感染杂志, 2011,4(2)：65-68.

［5］ 贾红宇, 芦微, 郑临, 等.拉米夫定单药及其初治联合阿德福韦酯治疗失代偿期肝硬化的疗效比较, 中华肝脏病杂志, 2011,19(2): 84-87.

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