骨髓间充质干细胞与肿瘤耐药

2013-02-02杜博

中国实用医药 2013年4期

杜博

位于人体骨髓中的间充质干细胞，具有多向分化的潜能，在人体实体瘤及血液系统恶性疾病中，骨髓微环境及肿瘤细胞两者之间存在着密切的关系，相互影响相互作用[1]。本文对骨髓间充质干细胞的特征及其与肿瘤耐药的相关作用机制进行研究，现综述如下。

1 关于骨髓间充质干细胞

1.1 间充质干细胞的定义起初，骨髓间充质干细胞被称为成纤维细胞样细胞;在人体外，骨髓间充质干细胞的鉴定，可以通过对骨髓间充质干细胞形成成纤维细胞集落形成单位的能力、向中胚层分化的多能性及特征性的阴性及阳性表面标记物进行确定。在人体内，骨髓间充质干细胞可以分化成骨、脂肪、肌细胞系几软骨;在人体的骨髓内，骨髓间充质干细胞能够提供一个微环境，这个微环境可以进行调节，对于造血干细胞的增殖及静止能够起到有效的控制作用。

1.2 间充质干细胞的特征关于骨髓间充质干细胞，其细胞表面标志缺少特异性标志，无论是在人体内，还是在鼠体内，其骨髓间充质干细胞的CD45及CD34均显示为阴性。人体内的骨髓间充质细胞最典型的表面标志为H细胞黏附分子、5'核苷酸酶、内皮糖蛋白、胸腺嘧啶表面抗原、血管细胞黏附分子-1等表现标志均显示为阳性。将骨髓间充质干细胞钝化分离，其组成基础就是上述组合。另外，骨髓间充质干细胞具有高度差异性表达的整联蛋白及低亲和力神经生长因子受体等这些表面标志。

在体外，骨髓间充质干细胞表现出非常明显的可塑性，在成熟的成骨细胞中，这种可塑性能够保持，因为，骨髓间充质干细胞在人体外能够转化为脂肪细胞[2]。

2 骨髓微环境中的间充质干细胞

2.1 骨髓间充质干细胞是骨髓结构的重要组成部分在骨髓内，造血干细胞的形成及生长为:骨髓基质细胞通过产生趋化因子、细胞因子进行调节的，同时，骨髓基质细胞还能够通过细胞内信号对造血干细胞的生长进行调节。骨髓基质细胞包含的细胞类型较多，如:骨髓间充质干细胞、破骨细胞、血管周围网状细胞、成骨细胞及内皮细胞，这些细胞都会对造血干细胞的定位及维持调节产生至关重要的作用。由于骨髓间充质干细胞具有突出的临床应用，因此备受关注。

一般来说，在人体骨髓中，造血干细胞位于一个特殊区域，定义为血管龛及成骨细胞龛这两个微环境龛。在骨髓中，成骨细胞龛为长期造血干细胞提供微环境，这种长期造血干细胞属于慢周期或者静止细胞，对于造血产生有效的促进作用;相反，血管龛为周期活跃的短期造血干细胞提供微环境，促进短期造血干细胞分化增殖。血管龛及成骨细胞两者之间相互协调，对造血干细胞的自我分化、增殖、更新及在骨髓内外的移动。一旦造血干细胞离开成骨龛，向血管龛移动，进入到人体血管内，然后再急性跨内皮迁移，进行外周循环，回到人体的血管龛内再迁移至成骨细胞龛内，反复循环。

一般来说，骨髓间充质干细胞是位于血窦表面的，促进产生窦壁结构，属于一种能够自我更新的祖细胞，骨髓间充质干细胞能够生成血管生成素-1，同时，也能够生成成骨细胞，继而促进生成成骨内膜龛。骨髓间充质干细胞通过产生具有不同功能的细胞结构及细胞类型，参与到造血微环境组成中，所以，在造血支持中，骨髓间充质干细胞具有重要作用[3]。

2.2 骨髓间充质干细胞与肿瘤的关系对于肿瘤细胞，骨髓间充质干细胞主要具有下述作用:①与肿瘤对抗，促进肿瘤凋亡。②骨髓间充质干细胞通过分化毛细血管外膜细胞及生成血管生成因子，对生成周围血管及形成肿瘤脉管系统起着促进作用。③骨髓间充质干细胞能够促进趋化因子CCL5生成，对肿瘤细胞的运动型产生促进作用，并且转移至远隔器官。④骨髓间充质干细胞具有免疫调节作用，对树突状细胞、Th1淋巴细胞、NK细胞及B细胞能够产生抑制作用。上述四个作用是骨髓间充质干细胞对肿瘤的作用[3]。

3 骨髓间充质干细胞引起肿瘤耐药的相关作用机制

3.1 黏附机制归巢于骨髓时，骨髓间充质干细胞及其后代与肿瘤细胞两者之间，能够通过黏附与非黏附依赖性机制相互之间产生作用;最初是从多发性骨髓瘤中发现骨髓间充质干细胞对骨髓作用的功能。在这类型的恶性肿瘤中，骨髓间充质干细胞及其后代与多发性骨髓瘤细胞两者之间的黏附接触，是通过上述相互作用的显性机制。

在人体骨髓内，人骨髓瘤细胞株会表达出以下的细胞黏附分子:极迟反应抗原4、神经细胞黏附分子、细胞间黏附分子-1等。骨髓间充质干细胞表达细胞因子及生长因子，如IL-6，能够帮助溶解骨髓瘤中骨。多发性骨髓瘤细胞能够通过FN及VLA-4黏附，或者基质细胞黏附，通过黏附作用，对肿瘤细胞抵抗毒性药物及存活，产生着有效的促进作用。IL-6介导的转录激活因子3信号通路关系上述的整个过程，另外，前列腺素E2(其介导产生通过环丙烷加氧酶-2)会增强上述过程。

关于多发性骨髓瘤细胞的存活及增殖，存在于患者骨髓微环境中的FN及IL-6成分，均能够独立对其产生影响。另外，在基质细胞及肿瘤耐药中，磷酸肌醇-3-激酶通路也起着至关重要的作用[4]。

3.2 有关IL-6的机制在现代医学的角度中，如果肿瘤为高缺氧程度的类型，那其转移可能性及对化疗的耐药性均会增加，据报道，在缺氧条件下，乳腺癌细胞会分泌出更多IL-6，对骨髓间充质干细胞起着吸引及激活的作用。IL-6的分泌过程主要是:通过旁分泌的形式，在骨髓间充质干细胞上发挥作用，然后对丝裂原活化蛋白激酶信号通路产生强烈的刺激作用，丝裂原活化蛋白激酶信号通路被刺激后，会使细胞存活及迁移潜能等有效提高。如果采用中和抗体作用于体内，对IL-6信号能够起到抑制作用，从而能够减少迁移骨髓间充质干细胞。IL-6受体介导的相应信号通路，是保证迁移增加的基础。

另外，在神经母细胞瘤及骨髓瘤中，骨髓微环境与肿瘤细胞之间，IL-6起着促癌因素的骨髓间充质干细胞相互作用时的核心。在骨髓中，IL-6对肿瘤生长起着促进作用，同时也是有效的破骨细胞活性剂，对溶骨产生激活作用，激活后的溶骨能够与骨形态或者TGF-β等与基质结合的生长一起发挥作用，对骨髓间充质干细胞的分化及肿瘤生长产生影响。

在骨髓间充质干细胞介导的耐药中，IL-6有着非常重要的作用，与多种黏附分子的依赖性机制有着密切关系[5]。