缺血性脑卒中与基因多态性的相关性研究进展

薛钢 王朝霞

1 脑卒中概述

脑卒中是一种危害人类健康的常见病，在人类各种疾病死因的排序中居第二位[1]，具有高发病率高、致残率、死亡率、复发率和并发症多的特点。正因为如此，脑血管病的防治工作已成为当今世界医学的重要课题。

2 脑卒中的分子遗传学研究

缺血性卒中的发生和发展与脑血管危险因素密切关联，所以寻找缺血性脑卒中相关致病基因成为近年研究重点。

2.1 脂类代谢相关基因多态性

2.1.1 载脂蛋白E(ApoE)基因 ApoE是血浆脂蛋白的重要组成部分之一，是脂类代谢和心脑血管疾病的决定因子。马飞煜等[2]研究表明:ε4等位基因与I AA型脑卒中的发病相关，而与其他类型脑卒中无明显关系。

2.1.2 载脂蛋白B(apolipoproteinB，ApoB) ApoB基因定位于2p23～24，是LDL的重要组成部分。Aalto-Setala[3]等报道，ApoB基因C7673T突变T等位基因频率在颈动脉粥样硬化的脑梗死及TIA患者中较无颈动脉粥样硬化者高，认为ApoB基因C7673T突变T等位基因与脑梗死及TIA患者动脉粥样硬化有关。

2.2 血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)基因多态性PAF可导致慢性血管病理损害，促进LDL的氧化修饰。张雄等[5]分析汉族人PAF-AH基因-994G/T多态性，发现LAA型脑卒中组TT基因型、T等位基因频率显著高于对照组。

2.3 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性MTHFR是同型半胱氨酸代谢的关键酶，其会导致高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症已被认为是脑血管疾病的一个独立危险因素[6]。

2.4 炎症反应的相关因子的基因多态性

2.4.1 细胞介素-6(IL-6)基因 IL-6是一种炎症细胞因子，在急性炎症反应的启动中起着关键作用。Chmaorro A[7]等研究发现IL-6基因的CC基因型与较高的动脉粥样硬化风险有关。Karahan ZC等[8]对SAA型脑梗死患者研究发现IL-6基因-174G/C多态性CC基因型相关。

2.4.2 IL-4基因 人 IL-4基因中存在多个多态性位点。Robert等[9]报道IL-4 C590T是美国白种人血栓形成性脑梗死独立预知因子。

2.5 肾素-血管紧张素系统(RAS)相关基因多态性

2.5.1 肾素基因(REN) 人类REN基因位于染色体1q32。Frossard等[10]研究得出REN基因G10631A多态性是脑卒中的危险因素。

2.5.2 血管紧张素原(AGT)基因 AGT作为RAS的唯一底物AnglI形成的限速因子，是RAS活性的一个重要决定因素。Guo ZS等[11]在对RAS基因多态与腔梗关系的研究中发现，AGT基因-704T/C与SAA亚型中梗死病灶的数目密切相关，是脑卒中的独立危险因素。

2.6 一氧化氮合成酶基因多态性 一氧化氮合成酶基因家族均与动脉粥样硬化的过程相关。迄今为止，已有大量的研究探讨了NOS3基因多态性与缺血性脑卒中的关系，但所得结论不一。

2.6.1 NOS3基因 NOS3基因定位于染色体的7q36，编码eNOS。Elbaz等[12]研究发现，eNOS Glu298Asp T 等位基因纯合子进行研究得出-922 G＞A、-786 T＞C与缺血性脑卒中显著相关。

2.6.2 NOS1基因 NOS1基因定位于染色体的 12q24.2-q24.31[13]，编码 nNOS。国内高鹏等[14]检测 605 例脑梗死患者和313例对照组人群的rs9658281和rs2682820位点基因型，得出神经元型一氧化氮合酶(NOS1)基因rs9658281位点多态性与脑梗死的发病可能有关。

研究缺血性脑卒中的易感基因一方面可以让我们从遗传学角度筛查高危人群，进行早期预防，另一方面，基于不同亚型的易感基因不同，我们可以从遗传学角度对缺血性脑卒中进行病因学分型，针对性进行个体治疗。

[1]WHO.The World Health Report 1 999.Geneva:WHO，1999.

[2]马飞煜，邬伟，王风，等.载脂蛋白E基因多态性及脂类代谢与缺血性脑卒中亚型关系的研究口〛.中华老年心脑血管病杂志，2006，8(8):513-516.

[3]Aalto-setalaK，PalomakiH miettinenH，et al.Genetic risk factors and ischaemic cerebrovascular disease:role of common variation of the genes encoding apolipoproteins and angiotensin-converting enzyme.AnnMed，1998，30:224-233.

[4]Gretarsdottir S，Sveinbj rnsdottir S，Jonesson HH，el a1.Localization of a susceptibility gene for common forms of stroke to5q12.Am J Hum Genet，2002，70(3):593-603.

[5]张雄，袁成林，张桁忠，等.血小板活化因子乙酰水解酶基因994(G T)突变与脑梗塞的关联性.中华医学遗传学杂志，2005，22(4):450-452.

[6]Ho GY，Eikelboom JW，Hankey GJ，el a1.Methy-lenetetrahydr0fo1ate reductase Singaporean stroke patients.Stroke，2006，37(2):456-460.

[7]Chmaorro A，Revilla M，obaeh V，el a1.The-174G/C polymorphisms of the interleukin·-6gene is a hall-mark of lacunar stroke.Cerebrovase Dis，2005，1 9(2):91-95.

[8]Karahan ZC，Deda G，SIPahi T，el a1.TNF-alpha 一 308G/A and IL-6-174G/C polymorphisms in the Turkish pediatric stroke patients.Thromb Res，2005，115(5):393-398.

[9]Zee RY，Cook NR，Cheng S.Polymorphism in the P-select in and interleukin-4 genes as determinants of stroke:2004，13(4):389-396.

[10]Frossard PM，Malloy MJ，Lestringant GG，et al.Haplo-types of the human ren in gene associated with essential hypertension and stroke.Hum Hypertens，2001，15:49.

[11]Guo ZS，Hong JA，Irvine KR，el a1.De novo induetion of a cancer/testis antigen by 5-aza-2＇-deoxycytidine augments adoptive immunotherapy in a murine tumor model.Cancer Res，2006，66(2):1105-1113.

[12]戴秀华，赵宝春.C一反应蛋白水平与基因型分析探讨不同类型炎症与脑卒中关系.中国综合临床，2005，21(9):792-794.

[13]Xu W，Gorman P，Sheer D，et al·Regional localization of the gene coding for human brain nitric oxide synthase(NOS1)to 12q24.2-24.31 by fluorescent in situ hybridization.Cytogenet-Cell Genet，1993，64(1):62-63.

[14]高鹏，吴江，杜丹华，等.神经元型一氧化氮合酶基因多态性与脑梗死的相关性.中风与神经疾病杂志，2010，27(4):292-295.