CⅡTA基因的应用研究进展

刘 刚 赵承梅

CⅡTA基因的应用研究进展

刘 刚 赵承梅

人MHC-Ⅱ类分子反式激活因子(MHC class Ⅱtransactivator, CⅡTA)基因全长4,543bp, 含有一个3,390bp长的开放读码框, 编码一个含1,130个氨基酸的蛋白(分子量为123.5kDa)。它的表达水平直接影响着MHC-Ⅱ分子的表达量,是后者表达的主要调控因子, 此外, 它还参与激活MHC-Ⅰ类基因和多种抗原递呈相关基因［1,2］。本文就CⅡTA的主要应用研究进展进行综述。

1 移植排斥反应

移植排斥反应发生与否及其反应强弱关键取决于供受者间MHC的差异程度, 移植后专职和非专职抗原递呈细胞表达MHC-Ⅱ类分子是异基因移植物和异源分子存活的主要障碍。CⅡTA量化控制MHC-Ⅱ类分子的表达, 同时还影响MHC-Ⅱ类分子加工一系列重要基因如Ii和DM的表达, 在T细胞的分化过程中发挥作用。June等［3］将CⅡTA基因缺陷的心脏移植物用于心脏移植, 结果显示受体和移植物的存活时间明显延长。Kim等［4］也获得了类似结果, 通过抑制CⅡTA基因表达延迟了移植排斥反应的发生。

刘刚等［5］采用RNA干扰技术沉默CⅡTA基因表达, 构建了靶向CⅡTA基因的shRNA质粒载体, 转染实验证实了转染后CⅡTA和MHC-Ⅱ基因表达明显受抑制, 并采用转染后肝脏作为移植物建立高应答大鼠同种异体肝移植模型, 明显延长了受体生存期, 有效减轻了肝移植排斥反应。这一研究提示CⅡTA基因在移植排斥反应中的基因治疗中可能是个重要的作用靶点。

2 控制自身免疫性疾病

MHC-Ⅱ类分子与机体的免疫系统密切相关, 其表达缺失可使免疫系统发生严重缺陷, 而异常的MHC-Ⅱ类分子表达可以引起多种自身免疫性疾病。CⅡTA是调节MHC-Ⅱ表达的关键因子, 在多种自身免疫病的发生进展过程中发挥作用。Bronson PG等［6］的实验结果支持CⅡTA, 尤其是表达DRB1*03:01的CⅡTA在系统性红斑狼疮中的作用, 而当CⅡTA增加了1632G/C片段时则与多发性硬化症的发生相关。外围组织靶性选择CⅡTA亚型PIV基因可阻止小鼠FLS细胞表达MHC Ⅱ, 虽然不能抑制胶原诱导关节炎(collageninduced arthritis, CIA)发生时的周围滑膜的炎症和自身免疫反应, 但降低了小鼠患CIA的风险［7］。Eike MC等［8］研究的CⅡTA基因突变与北欧人中的类风湿性关节炎相关性的数据结果支持其在类风湿性关节炎中的作用, 并指出其作用有人群依赖性。CⅡTA是MHC-Ⅱ类分子递呈途径中进行药物干预的一个理想目标, 在免疫调节治疗方面具有广阔前景。

3 肿瘤相关治疗

细胞表面MHC表达缺陷是部分肿瘤细胞逃避免疫监视的可能机制, 通过导入IFN-γ基因或CⅡTA基因使肿瘤细胞MHC-Ⅱ类分子表达恢复, 能增强肿瘤的免疫原性及T细胞对肿瘤细胞的识别能力, 增强对肿瘤抗原的递呈作用, 激活机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。Lee YS等［9］研究显示CⅡTA转染B16F1小鼠黑色素瘤细胞株(B16F1- CⅡTA)会增加炎性细胞因子的mRNA水平, 如TNF-α、CCR7、IL-12等。肿瘤预防模型表明来自CT26-CⅡTA细胞的外吐小体呈剂量依赖性明显抑制肿瘤生长, 延长患肿瘤小鼠的生存时间, 未来可能作为肿瘤疫苗。Chornoguz O等［10］的研究表明MHC -Ⅱ类分子中的Ii抑制乳腺癌细胞表达独特的可激活乳腺癌患者肿瘤特异性T细胞的肽, 这些均提示通过修饰或干预CⅡTA基因可能诱导肿瘤特异性免疫。

CⅡTA是在淋巴癌常见的基因融合伴侣, 基因融合的功能性结果是下调表面HLA Ⅱ的表达, 过度表达细胞1型程序性死亡受体分子的配体(CD274/PDL1 and CD273/PDL2)进而降低MHC Ⅱ表达, 降低肿瘤细胞免疫原型。因此, CⅡTA虽然在肿瘤发生中有重要作用, 但在肿瘤治疗中的确切作用尚不能肯定。

［1］ Ting JPY, Trowsdale J.Genetic control of MHC class Ⅱ expression.Cell, 2002,109 (2): S21-33.

［2］ van Eggermond MC, Boom DR, Klous P, et al.Epigenetic regulation of CIITA expression in human T-cells.Biochem Pharmacol, 2011, 82(10): 1430-1437.

［3］ June Brickey W, Felix NJ, Griffiths R, et al.Prolonged survival of classⅡtransactivator-deficient cardiac allografts.Transplantation, 2002, 74(9): 1341-1348.

［4］ Kim TW, Choi YM, Seo JN, et al.Delayed allograft rejection by the suppression of class Ⅱ transactivator.Exp Mol Med, 2006,38(3): 210.

［5］ 刘刚,逯宁,朱理玮.MHC-Ⅱ类分子反式激活因子基因沉默对大鼠肝移植急性排斥反应的抑制作用.中华实验外科杂志, 2009, 26(9):1147-1149.

［6］ Bronson PG, Goldstein BA, Ramsay PP, et al.The rs4774 CⅡTA missense variant is associated with risk of systemic lupus erythematosus.Genes Immun, 2011,12(8): 667-671.

［7］ Waldburger JM, Palmer G, Seemayer C, et al.Autoim munity and inflammation are independent of class Ⅱ transactivator type PIV-dependent class Ⅱ major histocompatibility complex expression in peripheral tissues during collagen-induced arthritis.Arthritis Rheum, 2011, 63(11): 3354-3363.

［8］ Eike MC, Skinningsrud B, Ronninger M, et al.CⅡTA gene variants are associated with rheumatoid arthritis in Scandinavian populations.Genes Immun, 2012,13(5): 431-436.

［9］ Lee YS, Kim SH, Cho JA, et al.Introduction of the CⅡTA gene into tumor cells produces exosomes with enhanced anti-tumor effects.Exp Mol Med, 2011,43(5): 281-290.

［10］ Chornoguz O, Gapeev A, O'Neill MC, et al.Major histocompatibility complex class Ⅱ+ invariant chain negative breast cancer cells present unique peptides that activate tumor-specific T cells from breast cancer patients.Mol Cell Proteomics, 2012,11(11): 1457-1467.

教育部高等学校博士学科点新教师科研基金(项目编号：20101202120009), 天津市卫生局科技基金(项目编号：2011KZ66)

300052 天津医科大学总医院普通外科(刘刚)；天津医学高等专科学校(赵承梅)