冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

郭瑞光 王喆琨 苗积国

山东省平度市人民医院急诊科，山东平度 266700

冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

郭瑞光 王喆琨 苗积国

山东省平度市人民医院急诊科，山东平度 266700

冠状动脉支架已成为临床治疗急性冠脉综合征的重要方法之一，而支架内再狭窄仍无法避免，严重影响患者的长期预后。近年来，对支架内再狭窄的研究已成为冠状动脉介入与基础医学领域的热点，本文就支架内再狭窄的相关进展进行综述。

冠状动脉；支架；再狭窄；研究进展

冠状动脉支架置入术自20世纪80年代应用于临床以来，得到了迅猛的发展，并已经成为心肌血运重建的主要手段，但支架置入术后仍有10%～50%[1]的患者发生支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR），以术后 3～6 个月为高峰期，6个月后的发生率明显降低，这严重影响了支架置入术的疗效和患者的长期预后。因此，解决支架内再狭窄是当今冠心病介入治疗领域的难点与重点之一[2]。

ISR是指支架置入术后6～9个月冠状动脉造影发现其管腔净丢失率≥50%。Mehran等[3]利用血管内超声显像技术（intravascular ultrasound，IVUS），将 ISR 分为 4 型，Ⅰ型：局限病变型，位于支架内或支架边缘，病变长度＜10 mm；Ⅱ型：支架内弥漫型，病变长度＞10 mm，但不超过支架的边缘；Ⅲ型：增生型，病变长度＞10 mm并超过支架的边缘；Ⅳ型：完全闭塞型，造影剂不能通过。

1 ISR的病理学

支架置入所致的急性血管损伤程度决定新生内膜增生的程度。研究表明[4]，由于支架置入使病变血管扩张而引起血管内皮的损伤，血管弹性层的破坏进而延伸到动脉外膜，血管的损伤导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）向损伤部位迁移增殖以及血栓的形成，从而引起ISR。而IVUS研究表明，ISR则完全是新生内膜的结果[5-7]，而新生内膜主要是由增殖的VSMC和细胞外基质组成[8]。血管壁重构在时间上分两个阶段，其作用也是双向性的：早期是适应性重构，大约距支架置入1～2个月，此时内膜组织增生并不压迫支架改变其内径且能在一定程度上减轻支架置入后管腔横截面积的丢失；晚期主要发生在支架置入6个月以后，血管壁重构的程度与血管损伤轻重相关，会加重血管壁的硬化并引起ISR。

ISR的形成可分为以下几个过程[9]：①支架置入后，血小板在支架表面的聚集和激活导致血栓的形成；②接下来的几天到数周，大量白细胞聚集在血管损伤部位并分泌细胞因子对治愈的组织产生影响；③炎症反应阶段，可能持续几个月，在这个过程中血管壁将重新组织，VSMC发生增殖反应，导致新生内膜大量增生从而引起ISR。

2 ISR的机制

ISR的发生机制尚未完全阐明，一般认为由多因素参与。目前多数学者认为，ISR是一个损伤反应后新生内膜增殖与血管重构的过程，其中血管内皮细胞的损伤及炎症反应是ISR的启动因素，VSMC的过度增殖与迁移，血管新生内膜的过度增生是其形成的中心环节[10]，并且血栓形成也起一定的作用。

2.1 血小板激活血栓形成

无论是球囊预扩张还是支架置入，都可能造成动脉粥样硬化斑块与正常组织连接部位的破裂，并可深达中层，使内皮组织暴露并造成抗凝因子的释放，如一氧化氮、前列腺素等，激活血小板并形成血栓，5～7 d附壁血栓达到高峰。研究表明，支架置入后最有可能刺激血栓形成的是组织因子的暴露[11]，血小板活化后可释放诸如血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等，刺激中层VSMC的迁移和增殖，导致一系列血管损伤后的修复反应，引起血管狭窄。

2.2 炎症反应

Kornowski等[4]观察到血管损伤程度和炎症反应程度明显相关，炎症反应程度又与新生内膜增生程度明显相关。球囊扩张和支架置入损伤血管内膜，并且支架作为异物必定会引起机体的免疫应答，特别是支架损伤血管中膜层后[12]，循环中的炎性细胞如T淋巴细胞、单核巨噬细胞，迁移并黏附于损伤部位，引起冠状动脉炎症。而且支架置入后持久牵拉血管，可导致血管中层持久的慢性炎症反应，刺激内膜增生[13]。实际上炎症细胞尤其是巨噬细胞在ISR的各个阶段都能观察到。炎症可能是ISR发生的重要机制[14]。

2.3 血管内膜增生与血管重构

目前公认的ISR主要原因是置入支架局部的内膜过度增生[15]，一直认为内膜剥脱、中膜损伤后平滑肌细胞过度增殖、迁移，是ISR病理改变的主要环节，故平滑肌细胞是增生内膜的主要成分。对支架而言，内膜增生分布于其全长，程度基本均等，仅在支架中心部位稍明显，但未达到统计学差异。支架置入后的内膜增生并不只限于支架内表面，在支架外表面和血管壁支架也可有内膜组织的增生，并且可以影响支架置入部位血管壁重构的过程。ISR形成的晚期主要是由血管壁中层大量纤维组织增生引起的血管重构。血管重构包括负性重构和正性重构，ISR是由负性重构引起的。

3 ISR的影响因素

3.1 年龄

年龄每增加10岁，发生ISR的相对危险度增加1.14，而据Kasaoko等[16]报道年龄每增加10岁，受损血管处发生狭窄的相对危险性增加14%～19%。

3.2 生活方式

吸烟是冠状动脉粥样硬化的危险因子，参与并加速了动脉粥样硬化的发生及发展。Sahara等[17]的研究发现，吸烟者发生局灶性冠状动脉ISR和弥漫性ISR的比率高达76%～85%，但新的研究却显示，吸烟与ISR关系不大[18]。Niroomand等[19]研究表明，每周饮酒≥50 g的患者较每周饮酒＜50 g的患者，其ISR的发生率低且重复血管成形术的比率亦低。

3.3 代谢因素

胰岛素依赖型糖尿病是支架置入术后ISR发生的独立危险因素[16，20]，这可能是由于胰岛素抵抗致内皮功能不全并导致平滑肌细胞增殖，造成冠状动脉内膜增生，导致ISR的发生。有报道称，高尿酸血症亦与ISR有关[21]

3.4 冠状动脉病变相关因素

国内陈韵岱等[22]认为，左前降支、开口病变是预测ISR的危险因素。冠状动脉ISR发生率与原血管病变长度、大小呈正相关[18，23]，可以将10 mm病变长度作为ISR的一个高危界限。同时在小血管（血管直径＜3 mm）、冠状动脉C型病变（AHA/ACC标准）、冠状动脉病变程度较重者，支架置入术后ISR的发生率增高。

3.5 置入支架相关因素

一次置入多个支架是ISR的显著危险因素[24]，＜3 mm的小管径支架及长度＞30 mm的长病变[22]，以及因ISR而在此再次置入支架者，其ISR发生率很高。

3.6 与介入操作相关的因素

①术者对支架及支架长度的选择；②经球囊高压扩张，但置入支架的对称性不好；③冠状动脉旁路移植手术后在移植桥血管内置入支架；④置入支架时无IVUS指导；⑤两次介入的操作时间间隔≤90 d。

4 ISR的防治对策

对于ISR，除了改变不良生活习惯、加强口服药物治疗，临床上也出现了一些新的技术用于ISR的预防和治疗，诸如切割球囊、定向冠状动脉斑块旋切术、基因治疗及放射治疗等。

4.1 尽可能减少ISR的危险因素

冠状动脉病变患者的临床特点及病变的临床特征是无法改变的，临床医生应尽量严格掌握手术适应证并根据病变选择合适的支架，术中尽量减少血管内膜的损伤。

4.2 口服药物治疗

血管紧张素受体拮抗剂具有保护内皮功能，抑制平滑肌细胞增生和向内膜迁移，阻止新生内膜增生，从而延缓和抑制ISR的血管壁增厚，改善损伤反应的形成。他汀类药物除降脂作用外，还有抗炎、抗增殖、抗氧化应激、抑制新生血管形成等多重作用，保护受损血管内皮细胞，干预ISR的多个环节，是可以用于降低ISR的发生率[25]。另有小规模的动物实验和临床研究证实口服雷帕霉素可以降低冠状动脉金属裸支架置入后的再狭窄率[26]，但尚未得到大规模临床实验的证实。

4.3 药物涂层支架

药物涂层支架（drug eluting stent，DES）是将抗血栓和抗增殖药物包被于冠状动脉支架上，置入冠状动脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既增加局部药物浓度，又减少全身不良反应，从而降低再狭窄率[27]。①抗血栓药物以肝素膜为代表，主要作用是降低血栓的发生，据报道可使支架置入后ISR降到12%～22%[28]；②抗增殖药物以雷帕霉素和紫杉醇为代表，雷帕霉素抑制细胞从G1期向S期过渡，而紫杉醇可使细胞发育受阻于M期，均可以一直VSMC的增殖，减少再狭窄的发生。大规模临床实验证实此两种药物涂层支架均可明显降低支架置入后ISR。

4.4 内皮细胞种植

内皮细胞种植能在较短的时间内使受损的血管壁重新内皮化，迅速恢复内皮细胞的完整性及其生物学功能，维护了血管局部的正常生理环境，能够减少急性、亚急性血栓形成和再狭窄的发生。

4.5 基因治疗

基因治疗被认为是防止ISR较理想的方法，主要是把带有细胞毒性基因、细胞稳定基因、抗迁移基因的支架置入病变处，可抑制VSMC增殖和迁移并促进内皮细胞增生及血栓溶解。用于防止ISR的基因主要分为5类[28]：①抗血栓形成的基因；②血管活性物质的基因；③生长因子的基因；④癌基因与抑癌基因；⑤细胞周期调节基因。

4.6 切割球囊

切割球囊被证明能有效防治ISR，临床应用有效而安全。Chen等[29]根据IVUS检查发现切割球囊主要机制是显著减少斑块面积但对血管面积无明显增加，这提示它对血管的损伤小，是其降低ISR的主要机制。

4.7 冠状动脉内放射治疗

冠状动脉内放射治疗 （intracoronary radiation therapy，ICRT）由导管介导，将β射线源或γ射线输送到靶血管，借助电离辐射的作用来干预血管成形术后的病理生理反应，降低ISR。主要作用机制是抑制VSMC的迁移，诱导平滑肌细胞出现G1期阻滞，进而抑制其增殖，从而减少内膜增生。

4.8 斑块消融治疗

斑块消融技术可以清除支架置入术后的残余斑块及新生内膜组织，在理论上是有效的，但都是与单纯PTCA相比较的结果，并没有与支架置入术后进行对照。目前应用较多的有定向冠状动脉斑块切除术（directional coronary atherectomy，DCA）、冠状动脉斑块旋磨术（rotablata）、冠状动脉内激光成形术（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）等。

4.9 超声治疗

已有实验证实，超声可抑制平滑肌细胞的黏附、迁移和增生，从而干预损伤血管修复过程，防止平滑肌细胞的过度增生[30]。但其对ISR的防治作用，仍有待于进一步研究。

4.10 再次支架置入

支架内支架可以得到良好的影像学结果，是一种安全有效的治疗ISR策略，其远期疗效也令人满意[31]。

5 小结

综上所述，ISR是一个十分复杂的问题，近年来随着对ISR发生机制的深入研究，各种针对其发病机制的防治措施不断发展。DES的出现曾一度使冠状动脉介入治疗领域看到了消除ISR的希望，但近年来随着DES的广泛应用，特别是在左主干、分叉病变及小血管的应用，发现其ISR也在逐渐增高。目前，在患者规律口服药物治疗、术中尽量减少ISR的危险因素的同时，一旦发生ISR，应用何种治疗方法最有效且长期疗效如何，仍需要大规模的临床实验提供循证医学证据。相信，随着新药物的临床应用、新技术的不断进步以及新一代支架的问世，ISR这个困扰冠状动脉介入治疗领域的难题终将被攻克。

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Research progress of coronary artery in-stent restenosis

GUO Rui-guangWANG Zhe-kun MIAO Ji-guo

Department of Emergency,People′s Hospital of Pingdu City in Shandong Province,Pingdu 266700,China

Coronary stenting has been one of the leading methods for treating acute coronary syndrome.However,occurrence of the in-stent restenosis(ISR)can′t avoided,which has significantly affected the long-term effectiveness.Nowadays,the research into the prevention of ISR has become the hot in both percutaneous coronary intervention(PCI)and fundamental field.This paper aims to make a detailed review of the research progress of ISR.

Coronary;Stent;Restenosis;Research progress

R541.4

A

1674-4721（2013）08（b）-0029-03[作者简介]郭瑞光（1961-），性别：男；籍贯：山东平度；学历：本科；职务：急诊科主任；职称：副主任医师；研究方向：临床医学

2013-04-13 本文编辑：魏玉坡）