干扰素治疗慢性丙肝诱发癫痫1例

邵爱东 张 彦 艾 玉

1.解放军第三医院，陕西宝鸡 721004；2.解放军第五三七医院，陕西宝鸡 721004

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起慢性肝炎、肝硬化以及原发性肝细胞癌的重要原因之一。 根据世界卫生组织估计， 全世界感染HCV 的病例数超过2 亿。 我国一般人群HCV 感染率为3.2%，约3800 万人感染HCV，抗病毒治疗目标是清除或持续抑制体内的病毒， 阻止病情进展恶化，从而提高患者的生活质量。 而干扰素是目前临床治疗丙型肝炎重要的手段， 聚乙二醇干扰素+利巴韦林是治疗HCV的标准治疗方案[1]，但诸多的不良反应使许多的患者因不能耐受而被迫停药，此例患者因既往有脑血管意外病史更是引起癫痫的易发因素。

1 病例资料

患者男，37 岁，因“查体发现抗-HCV（+）伴肝功能异常近2 年”于2012 年6 月28 日就诊。 患者2010 年9 月初曾因“脑出血”就诊，住院期间查传染病4 项：抗-HCV（+）、其余均阴性；肝功能：谷丙转氨酶（ALT）76.0 U/L、谷草转氨酶（AST）84.0 U/L，当时因无乏力、厌油、腹胀、目黄等相关不适，未行特殊处理，其后一直行脑卒中后康复性治疗（共4次）。 既往史：脑出血后曾有过一次癫痫发作史，经治疗后未再发作。 入院查体：神志清楚，吐字困难，发音不清晰，需书面交流，查体欠合作。 浅表淋巴结未触及肿大；左侧颞部凹陷，颅骨缺失，可见L 型手术后疤痕，长约15 cm。皮肤巩膜无黄染，双侧鼻唇沟基本对称，口角无歪斜，伸舌居中，颈无抵抗，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。心率76 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。 腹部平软，右下腹部有轻度压痛、无反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。左侧肢体肌力正常，右上肢体肌力0 级，肌张力较高，右下肢肌力2 级，双侧肱二头肌腱反射、膝腱、跟腱反射（++），Kernig 征阴性，右侧Babinski 征阳性。 辅助检查：抗-HCV（+），HCV-RNA 定量5.53×102U/mL；丙肝病毒基因分型为1b 型；肝功能：总胆红素（TBIL）15.0 μmol/L、直接胆红素（DBIL）3.64 μmo/L、ALT 237.0 U/L、AST 109.0 U/L、白蛋白（ALB）48.4 g/L、碱性磷酸酶（ALP）77 U/L、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）17 U/L、总胆固醇（CHO）2.7 mmol/L；肾功电解质测定：尿素氮（BUN）2.68 mmol/L、血糖（GLU）4.87 mmol/L、肌酐（Cr）47.7 μmol/L、K+4.2 mmol/L、Na+142.4 mmol/L、Cl-103.7 mmol/L、Ca2+2.43 mmol/L； 血常规： 白细胞（WBC）4.19×109/L、血红蛋白（Hb）159 g/L、血小板（PLT）132×109/L、中性粒细胞百分比（N）58.5%；尿常规：淡黄色透明、WBC（-）、红细胞（-）、尿蛋白（PRO）（-）；胸部X 线片及心电图正常；CT 检查：左侧基底节区可见团片状低密度影，左侧侧脑室受压变窄，左侧脑沟变浅。中线结构端正。左侧颞顶骨部分骨质缺损，缺损区脑组织无明显膨出，蝶窦腔密度增高。 印象：①左侧基底节区脑出血破入脑室系统开颅术后；②蝶窦腔积液。 初步诊断：①丙病毒性肝炎；②脑出血术后（左侧基底节区）；③高血压Ⅲ级；④脑血管畸形。 2012年7 月5 日上午给予干扰素α-2b （哈药集团生产， 批号：20111226）500 万U 皮下注射，8 h 后患者突然出现抽搐、全身痉挛、两眼上视、口吐白沫、意识不清。 行脑电图急查示：左前、中颞叶见到偶发高波幅尖波和尖慢综合波，考虑癫痫发作，立即肌注地西泮针10 mg，5 min 后症状消失，神志转清，和家属商谈病情及干扰素、利巴韦林的相关副作用后，同意停止干扰素治疗，观察数日癫痫未再发作，经保肝降酶治疗肝功能恢复后正常出院。

2 讨论

慢性丙型病毒性肝炎患者随着病情的发展进展为终末期肝硬化或肝癌，抗病毒治疗目标是清除或持续抑制体内的病毒，阻止病情进展恶化，从而提高患者的生活质量[2-3]。干扰素是目前治疗慢性丙型肝炎重要的治疗手段，其疗效在国内外获得广泛的共识， 重组人干扰素α-2b 具有广谱抗病毒作用，其抗病毒机制主要通过干扰素同靶细胞表面干扰素受体结合，诱导靶细胞内2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKR、MX 蛋白等多种抗病毒蛋白， 阻止病毒蛋白质的合成、抑制病毒核酸的复制和转录而实现。 干扰素还具有多重免疫调节作用，可提高巨噬细胞的吞噬活性和增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒等，促进和维护机体的免疫监视、免疫防护和免疫自稳功能。 干扰素引起不良反应较多，一般是轻微、可逆的，使用本品常见有发烧、头痛、寒战、乏力、肌痛、关节痛等症状，少数患者可出现WBC、PLT减少等血象异常，偶见有厌食、恶心、腹泻、呕吐、脱发、血压升高或降低、神经系统功能紊乱等不良反应，停药后即可恢复正常，但也有罕见不良反应的报道；Gallelli 等[4]报道1 例因使用干扰素α-2a 治疗慢性丙型肝炎引起两臂注射局部皮肤发生溃疡伴周围红斑、瘙痒、局部皮温升高，停药好转，伴有色素沉着。Yamada 等[5]报道，干扰素α 引起的眼部不良反应科表现为视力下降、视物模糊、动眼神经麻痹等，Alteroche 等[6]对接受干扰素治疗的156 例慢性肝炎患者进行定期的眼部检测， 结果发现31 例患者在治疗过程中出现视网膜出血和毛絮状渗出斑， 但均无临床症状，日本一项前瞻性研究显示，接受干扰素α 治疗的患者听觉损伤的发生率高达32%[7]， 推测发病机制可能是干扰素α 对听觉神经具有直接毒性，或是内耳微循环障碍。 国内外均有干扰素治疗出现间质性肺炎的报道[8-12]。 以上报道说明干扰素的副作用临床表现是多方面的，可引起不同组织器官功能的损害。 该患者在使用干扰素过程中出现癫痫分析可能与下列因素有关：①该患者存在严重的中枢神经系统的功能损伤一直未很好的康复，从理论上说，只要病灶累及皮层即有可能引起癫痫的发作，早期癫痫可能与脑卒中急性期脑水肿、血肿压迫、颅内压增高等机械性刺激及缺血、 缺氧刺激导致中枢神经系统兴奋性递质谷氨酸、Na+、Ca2+等大量增加， 电解质紊乱从而导致脑神经元放电急速增大、加剧、同步化而引起发作有关[13]。 晚期癫痫是因患者病灶部位脑神经元变性、软化、坏死，坏死组织被呑噬细胞清除后继而增生的胶质细胞，形成胶质疤痕癫痫灶，灶内胶质细胞不具备正常功能， 不能及时清除神经元在活动、受刺激及导致细胞外K+异常增高使神经元发生去极化而产生癫痫放电引起，而继发癫痫又是脑血管病后主要并发症之一，国内报道为4.6%～13.8%[14]，该患者在上述易感因素存在的情况下使用干扰素更易诱发癫痫的发生。②肝功能的异常导致肝脏代谢消除途径的减退。③干扰素可能会改变某些酶的活性，尤其可减低细胞色素酶P450 的活性，使药物代谢受到影响，在与具有中枢所用的药物合并使用时，会产生相互作用；正因为干扰素在临床上使用较多且不良反应与副作用表现不一，特别是对一些少见的不良反应认识不足，容易给患者带来意外的损害，所以在平常的医疗工作中应高度重视、密切关注、加强对症处理，已免发生不良后果。

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